Os principais efeitos secundários do metotrexato são: i. Reacções gastrointestinais, principalmente estomatite, úlceras na boca e nos lábios, faringite, náuseas, vómitos, gastrite e diarreia. Em segundo lugar, a supressão da medula óssea, que se manifesta principalmente por uma diminuição dos glóbulos brancos, tem também um certo efeito sobre as plaquetas e, em casos graves, pode registar-se uma diminuição do sangue total, da hemorragia cutânea ou visceral. Em terceiro lugar, um grande número de aplicações únicas, pode levar a ALT sérica e outras hepatites elevadas e medicamentosas; pequena quantidade de aplicação persistente, pode levar à cirrose hepática. Em quarto lugar, danos nos rins, comuns em doses elevadas, hematúria, proteinúria, oligúria, uremia e assim por diante. Quinto, alopecia, dermatite, hiperpigmentação e pneumonite medicamentosa. Em sexto lugar, o uso de gravidez precoce, pode causar teratogénese. Alguns pacientes têm menstruação atrasada e hipogonadismo.