Etologia da PBC
Pensa-se que a etiologia do PBC é o resultado de uma combinação de qualidades genéticas e factores ambientais.
Embora as suas qualidades genéticas sejam relativamente bem compreendidas, a correlação dos principais complexos de histocompatibilidade (MHC) é variável. Foram concluídos vários grandes estudos epidemiológicos mostrando associações com infecções do tracto urinário, substituição de hormonas reprodutivas, esmaltes de unhas, historial de tabagismo passado e locais de eliminação de resíduos tóxicos e produtos químicos exógenos em modelos animais de PBC.
Uma característica importante e única do PBC é o elevado grau de especificidade associado a pequenas condutas biliares intra-hepáticas. A coloração dos pequenos canais biliares com anticorpos monoclonais aos autoanticorpos mitocondriais mostra uma forte coloração da superfície apical do epitélio do canal biliar.
O marcador serológico característico do PBC, AMA, é um autoanticorpo altamente específico da doença visto em 90-95% dos doentes, em comparação com menos de 1% dos controlos normais. O local alvo das respostas anti-mitocondriais específicas de doenças é todas as membranas que contêm uma família de complexos de 2-oxo-ácidos desidrogenase, incluindo complexo de desidrogenase pirúvel (PDC-E2), complexo de 2-oxo-ácido desidrogenase de cadeia ramificada e complexo de 2-ketoglutarato desidrogenase. Estas enzimas catalisam a descarboxilação oxidativa dos substratos cetoácidos e são localizadas na membrana mitocondrial interna. Num estudo, menos de 5% dos doentes com hemograma foram negativos para a AMA. Os ensaios de imunofluorescência e agora mais comummente ELISA são utilizados para a detecção de AMA.
As células T auto-reactivas PDC-E2 específicas CD4 eram 100 a 150 vezes mais abundantes no fígado e nos gânglios linfáticos locais dos doentes com PBC do que no sangue, e as células T auto-reactivas CD8 específicas PDC-E2 infiltradas no fígado eram 10 a 15 vezes mais abundantes do que no sangue. Estes dados sugerem fortemente que a resposta antimitocondrial ou está directamente relacionada com alterações patológicas ou intimamente associada com a invasão etiológica.
História natural
O PBC é uma depressão biliar crónica com um curso progressivo que se pode estender por décadas. A taxa de progressão é altamente variável entre os pacientes. Durante a última década, mais ou menos, ocorreram muitas mudanças no diagnóstico e gestão do PBC. Estão a ser identificados mais pacientes numa fase inicial e muitos destes pacientes estão a responder bem ao tratamento médico. O número de transplantes de fígado para PBC está a diminuir na Europa e na América do Norte.
O AMA pode ser detectado no plasma de pacientes assintomáticos com função hepática normal, e com base nos resultados de um pequeno estudo, acredita-se que muitos pacientes podem eventualmente desenvolver funções hepáticas e sintomas anormais. Neste estudo, o tempo médio de seguimento desde o primeiro teste AMA positivo até ao desenvolvimento de anomalias persistentes da função hepática foi de 6 anos (1-19 anos). Contudo, nenhum paciente desenvolveu cirrose durante o período de seguimento.21 A taxa estimada de positividade da AMA na população geral é de 0,5%, o que significa que menos de 10% dos pacientes com AMA-positivos desenvolverão PBC.
Vários estudos do Reino Unido, América do Norte e Suécia investigaram a proporção de pacientes assintomáticos (cuja definição é variável) que posteriormente desenvolverão sintomas associados ao PBC. Todos estes estudos proporcionaram proporções de doentes com progressão progressiva, com entre 36% e 89% dos doentes a desenvolver sintomas durante um período médio de seguimento de 4,5-17,8 anos. Nos dois estudos mais recentes, o tempo médio desde o diagnóstico até ao início dos sintomas foi de 2 anos e 4,2 anos.
Antes do advento dos tratamentos UDCA, os pacientes em fase inicial, sintomáticos ou não, tinham um tempo de sobrevivência mais curto em comparação com a população saudável. Em três estudos contemporâneos, a taxa de sobrevivência de 10 anos para pacientes assintomáticos foi de 50-70 por cento, enquanto o intervalo médio de sobrevivência para pacientes sintomáticos foi de 5-8 anos desde o início dos sintomas.
Num estudo americano anterior de 279 pacientes, o tempo médio de sobrevivência dos pacientes sintomáticos era de 7,5 anos, significativamente inferior ao tempo médio de sobrevivência de 16 anos dos pacientes assintomáticos. O estudo do Nordeste de Inglaterra não encontrou esta diferença significativa na sobrevivência, o que talvez possa ser explicado pelo facto de os pacientes assintomáticos terem mais mortes por doenças hepáticas não relacionadas, enquanto os pacientes assintomáticos vivem em média 10 anos mais tempo.
Descobriu-se que a encenação histológica permite prever a sobrevivência. A taxa de progressão histológica foi avaliada em três grupos principais de pacientes quando não havia agentes terapêuticos eficazes disponíveis. O tempo médio de progressão para a fibrose extensa foi de 2 anos. após 4 anos, a probabilidade de permanecer na doença inicial era de 29% (limites de confiança/intervalo de confiança: 15%-52%) e 50% dos pacientes que começaram apenas com hepatite de interface e sem fibrose foram diagnosticados com cirrose. Apenas uma minoria (20%) dos doentes nas fases iniciais da cirrose mostrou estabilidade histológica. Globalmente, a encenação histológica progrediu por uma etapa a cada 1,5 anos.
A insuficiência hepática (ascite, hemorragia, encefalopatia hepática ou hiperbilirrubinemia [>6 mg/dL]) durante 5 anos de seguimento foi estimada em 15% no grande estudo comunitário de 770 pacientes no Nordeste de Inglaterra, em comparação com 25% em 236 pacientes inscritos no ensaio europeu da azatioprina.
Num estudo prospectivo de 256 pacientes (28% com cirrose) observado durante uma média de 5,6 anos, foi avaliada a taxa de aparecimento de varizes esofágicas e o seu impacto na sobrevivência.34 Um total de 31% dos pacientes desenvolveu varizes esofágicas. A taxa de sobrevivência de 3 anos após o aparecimento das varizes foi de 59%, em comparação com 46% após a primeira hemorragia.
História natural da UDCA após a sua aplicação (c. 1990)
O UDCA é actualmente o único medicamento aprovado para o tratamento de pacientes com PBC. Vários ensaios aleatórios, análises de combinação e estudos observacionais a longo prazo demonstraram que o medicamento não só melhora os parâmetros bioquímicos mas também retarda a progressão histológica e melhora a sobrevivência na ausência de transplante hepático. A maioria dos pacientes são, portanto, actualmente tratados com UDCA.
Num estudo inicial, a taxa de progressão histológica para a cirrose foi significativamente mais baixa no grupo UDCA do que no grupo de controlo (13 contra 49%). Num ensaio com 192 pacientes, o tratamento UDCA atrasou significativamente a progressão do estadiamento histológico após um acompanhamento médio de 3,4 anos. No ensaio UDCA realizado em França, o risco de progressão da fase I-II para a III-IV foi de 7% ± 2% no grupo UDCA em comparação com 34% ± 9% no grupo placebo. Os preditores de progressão para cirrose incluíam bilirrubina sanguínea > 1 mg/dL e necrose linfocitária moderada a grave de detritos na biopsia hepática.
Um estudo prospectivo realizado em 180 pacientes que receberam UDCA e placebo observou pacientes durante 4 anos e publicou o efeito do regime UDCA no aparecimento de varizes esofágicas. 139 pacientes não tinham varizes e 41 pacientes começaram com varizes. após 4 anos, o risco de desenvolver varizes era de 16% para pacientes tratados com UDCA em comparação com 58% para pacientes que receberam placebo. No entanto, o UDCA não reduziu a baixa taxa de hemorragia.
Sobrevivência
Para evitar a falta de capacidade dos ensaios clínicos para avaliar a eficácia a longo prazo do tratamento, o efeito do UDCA na história natural do PBC foi estudado utilizando o modelo Markov.46 O estudo incluiu 262 doentes com UDCA 13-15 mg/kg/d durante uma média de 8 anos (1-22 anos) e a sobrevivência dos doentes foi significativamente melhor do que o previsto de acordo com este modelo. As taxas de sobrevivência global dos pacientes sem transplante hepático foram de 84% aos 10 anos e de 66% aos 20 anos, respectivamente. A sobrevivência foi melhor do que a sobrevivência natural prevista de acordo com o modelo Mayo actualizado (risco relativo: 0,5, p < 0,01). Previa-se que seis por cento dos pacientes em fase inicial progredissem para a necessidade de transplante de fígado ou morte aos 10 anos e 22 por cento aos 20 anos. As taxas de sobrevivência para estes pacientes eram semelhantes às da população de controlo. Em contraste, os pacientes tratados numa fase avançada da doença tinham uma probabilidade significativamente maior de morrer ou de necessitar de transplante hepático (risco relativo: 2,2, P < 0,05).
Embora os níveis de bilirrubina sejam o melhor preditor de sobrevivência e o elemento mais importante do modelo matemático completo de prognóstico da PBC, várias características clínicas, bioquímicas e histológicas da PBC são também preditivas. Alguns destes modelos são também úteis na previsão da sobrevivência dos doentes tratados com UDCA
Diagnóstico do PBC
A colestase crónica requer suspeita de hemograma quando outras causas de doença hepática tiverem sido descartadas. A função hepática indicativa de colestase deve ser considerada para o hemograma, na sua maioria estabelecida por testes da AMA. A biopsia hepática pode ser utilizada para confirmar ainda mais o diagnóstico, se necessário.
ALP de sangue elevado
Excluir outras causas de doença hepática, incluindo alcoólica, relacionada com drogas
Hepatomegalia para descartar obstrução da via biliar
AMA, ANA, ASMA
Considere a biopsia hepática, especialmente se AST > 5 x normal ou AMA?
Testes bioquímicos do fígado
A maioria dos doentes com PBC tem função hepática anormal, incluindo ALP elevada, actividade de transaminase ligeiramente elevada (ALT ou AST) e imunoglobulinas elevadas (principalmente imunoglobulina M). Alguns doentes com PBC podem ter ALT ou AST elevado e hiperglobulinemia (IgG elevado). As alterações nos testes bioquímicos estão em certa medida relacionadas com a fase da doença e com a gravidade dos danos histológicos. Em doentes sem cirrose, o grau de elevação da ALP está principalmente relacionado com a ausência de condutas biliares intra-hepáticas e a gravidade da inflamação; a actividade da transaminase e a elevação da IgG reflectem principalmente o grau de necrose e inflamação na área confluente e nos lóbulos; a hiperbilirrubinemia reflecte a ausência de condutas biliares intra-hepáticas e o grau de necrose semelhante à dos detritos das condutas biliares. Bilirrubina sanguínea elevada, gamaglobulina e ácido hialurónico, bem como a diminuição da contagem de albumina e plaquetas, são indicadores precoces de cirrose e hipertensão portal. Em outras doenças colestáticas, os níveis de colesterol no sangue são frequentemente elevados. Os pacientes individuais podem ter níveis elevados de ácido biliar no sangue, mas isto não é comum.
Autoanticorpos
O AMA é encontrado em cerca de 95% dos doentes com PBC, e o ANA e os anticorpos musculares anti-suavidade são encontrados em cerca de metade dos doentes com PBC. Utilizando técnicas de imunofluorescência, aproximadamente 5-10% dos doentes são negativos ou apenas minimamente (≤1/80) positivos para anticorpos AMA. A presença ou ausência de anticorpos é mais importante do que o nível de anticorpos. Alguns doentes são positivos para ANA, especialmente anti-GP210 e/ou anti-SP100, que podem estar associados ao prognóstico54; alguns doentes AMA-negativos podem ser considerados positivos para anticorpos dos principais componentes M2 (PDC-E2, complexo 2-ketoglutarato desidrogenase) por ELISA ou técnicas de mancha de proteínas.
Histologia
O PBC é caracterizado por colangite crónica, não supurativa, envolvendo principalmente condutas biliares interlobulares e septal. O termo “lesão do canal biliar em forma de flor” é geralmente usado para descrever danos localizados se mostrar alterações inflamatórias marcadas e necrose em torno dos canais biliares. O infiltrado inflamatório consiste principalmente em linfócitos e monócitos e está intimamente associado à membrana basal das células do ducto biliar necrótico. O infiltrado consiste em plasmócitos, macrófagos, polimorfonucleares (especialmente eosinófilos) e por vezes granulomas epitélioides, estes últimos mais frequentemente vistos no início da doença.5 Há poucos (ou nenhuns) danos arteriais. Com relativa frequência, as pequenas veias portal são comprimidas e ocluídas pela resposta inflamatória. À medida que a fibrose e por vezes a cirrose progride, a pequena veia hepática terminal é muitas vezes preservada na sua localização central. A deficiência das condutas biliares é geralmente definida como menos de 50% do tracto portal contendo as condutas biliares.
O tamanho do espécime da biopsia hepática é importante. A probabilidade de observação de colangite e danos nas vias biliares aumenta com o número de vias de portal, uma vez que os danos são tipicamente irregulares na distribuição. Pelo menos 10-15 feixes de portais devem estar presentes e múltiplas vistas devem ser realizadas para confirmar ou excluir (com boa razão) a colangite e a deficiência do canal biliar. (O que procurar) inclui depósitos de cobre periportais/periseptal, degeneração periportal/periseptal de penas com ou sem vesículas de Mallory-Denk e nódulos biliosos. A verdadeira colestase não ocorre até ao início da doença hepática descompensada.
O dano histológico clássico é dividido em quatro fases. a fase I caracteriza-se pela inflamação da área confluente, com ou sem lesões de canal biliar em forma de flor, com inflamação confinada à área confluente. A progressão da doença caracteriza-se por progressivamente mais danos em torno da área confluente que se estende até ao parênquima hepático, conhecido como hepatite interfacial (fase II). Os danos em torno da área confluente são localmente irregulares e caracterizam-se por necrose celular ou apoptose, hepatócitos separados por células inflamatórias e macrófagos. Existem dois tipos principais de hepatite interfacial. A primeira é a necrose tipo resíduos linfocíticos, na qual a necrose hepática ou apoptose está associada a linfistiócitos, semelhante aos danos observados na hepatite auto-imune (AIH). O segundo tipo é a necrose dos detritos biliares, com uma reacção acentuada do canal biliar e por vezes hiperplasia do canal biliar com edema, infiltração de neutrófilos, fibrose peribiliar e necrose hepatócica, esta última associada à acumulação biliar. Estudos franceses mostraram que a gravidade da hepatite interfacial é altamente preditiva da formação de fibrose extensa. a fase III caracteriza-se por deformação distorcida do stent hepático com formação de septo mais fibroso. A cirrose com nódulos regenerativos generalizados é a fase IV. A hiperplasia nodular regenerativa é uma complicação bem conhecida do PBC e deve ser diferenciada da cirrose.
A utilidade da biopsia hepática e da ALP ≥ 1,5 vezes normal e AST < 5 vezes normal para o diagnóstico de PBC torna-se questionável devido à elevada especificidade da doença de um teste AMA positivo. A biopsia hepática pode ser recomendada em doentes com AMA negativo e utilizada para excluir outras co-morbilidades como a AIH e a esteato-hepatite não-alcoólica.
Papel da imagem
A imagem não invasiva do fígado e dos canais biliares é necessária em todos os pacientes com evidência bioquímica de depressão biliar. Se o diagnóstico for incerto, então a colangiografia ou endoscopia por ressonância magnética pode ser necessária como prioridade para excluir a colangite esclerosante primária ou outra doença dos canais biliares. A elastografia instantânea (Fibroscan; Echosens, Paris, França) é uma nova ferramenta não invasiva para avaliar a extensão da fibrose hepática que foi estudada em doentes com PBC mas que ainda não foi aprovada pela FDA dos EUA.
Métodos de diagnóstico
O diagnóstico de PBC é geralmente baseado nos seguintes critérios: (1) evidência bioquímica elevada de depressão biliar ALP; (2) AMA positiva; e (3) evidência histopatológica de colangite não supurativa e destruição de canal biliar pequeno ou moderado se for realizada uma biópsia. O diagnóstico diferencial inclui depressão biliar induzida por drogas, obstrução biliar, doença nodal, AIH e colangite esclerosante primária.
Recomendações: Diagnóstico
1: O diagnóstico de PBC pode ser estabelecido se dois dos três critérios seguintes forem cumpridos.
● Evidência bioquímica da depressão biliar: baseada principalmente na ALP elevada.
● AMA Positivo.
● Provas histológicas de colangite destrutiva não supurativa e destruição interlobular da via biliar (Classe I, Nível B).
Manifestações clínicas de PBC
Sintomas
Fadiga. A fadiga é o sintoma mais comum do PBC e é observada em mais de 78% dos doentes. A fadiga não é específica e pode ser vista em muitas outras condições para além do PBC. A fadiga não está relacionada com a gravidade, fase histológica ou curso do PBC. A fadiga severa pode afectar a qualidade de vida dos pacientes com hemograma e pode estar associada a uma taxa de sobrevivência global reduzida. A sua etiologia é pouco clara. Estudos recentes descobriram que a neurologia autonómica pode estar associada à fadiga em doentes com hemograma. A fadiga não melhora com o tratamento da depressão, persiste frequentemente e está frequentemente associada a uma sonolência diurna significativa e pode ser uma manifestação de hipotiroidismo não tratado, este último visto em aproximadamente 20% dos doentes com hemograma.
Pruritus. O Pruritus é um sintoma mais específico do PBC do que a fadiga e foi visto anteriormente em 20-70% dos doentes com PBC. É agora menos comum, pois os doentes com hemograma são geralmente diagnosticados quando estão assintomáticos. O prurido pode ser localizado ou generalizado e é geralmente pior à noite depois de deitado na cama, exacerbado pela exposição à lã, outros produtos fibrosos, calor ou gravidez. A causa do PBC pruritus é desconhecida. Presume-se que o prurido induzido pela colestase, incluindo o secundário ao PBC, seja desencadeado pelo menos em parte pelo aumento da neurotransmissão opióide, enquanto outros estudos apoiam um papel para certos componentes da bílis
Outros sintomas. A síndrome de secura (olhos e/ou boca secos) é comum. A calcificação da pele, o fenómeno de Raynaud e a disfagia são pouco comuns.
Exame físico
O exame físico é normalmente normal. Ocasionalmente, podem estar presentes tumores maculares e tumores amarelos. Nevos de aranha e esplenomegalia são vistos na presença de hipertensão portal. A icterícia é uma manifestação mais avançada em doentes com doença hepática progressiva.
Hipertensão portal
À semelhança de outras doenças hepáticas, a hipertensão portal é mais comumente observada nas fases finais do PBC, quando o doente foi diagnosticado com cirrose. No entanto, ao contrário de outras doenças hepáticas, a hipertensão portal também pode ser observada nas fases iniciais do PBC, antes da cirrose. estes doentes podem ter varizes esofágicas, varizes gástricas ou hemorragia por gastropatia hipertensiva portal, mesmo que a sua síntese hepática seja normal ou quase normal. A hiperplasia regenerativa nodular está associada à perda de pequenas veias portal e em alguns pacientes pode levar à hipertensão portal. Os doentes com hemorragia varizes sem transplante de fígado podem sobreviver durante muitos anos depois. Ascite e encefalopatia hepática são observadas em doentes com histologia mostrando PBC progressivo ou cirrose.
Doença óssea
A osteoporose é a doença esquelética mais comum no PBC e é observada em mais de 1/3 dos doentes. O risco relativo de osteoporose no PBC é de 4,4 em comparação com uma população saudável com idade e sexo. é normalmente assintomático, normal em testes laboratoriais e pode ser detectado por testes de densidade óssea. doença óssea debilitante foi observada há décadas, frequentemente com múltiplas fracturas, mas é agora menos comum. a causa da osteoporose no PBC não é clara. os doentes com PBC parecem ter Os pacientes com PBC parecem ter osteoporose “baixa rotação”, com formação óssea interna suprimida e reabsorção baixa ou normal. O metabolismo da vitamina D é normal em doentes com PBC, excepto pela presença de icterícia e de uma doença clinicamente progressiva.
Hiperlipidemia
O mecanismo da hiperlipidemia no PBC é diferente do mecanismo de outras doenças. O colesterol HDL é geralmente elevado e partículas raras de lipoproteínas como a lipoproteína X podem acumular-se. Os níveis médios de colesterol em dois estudos de doentes com hemograma foram de 370 e 265 mg/dL, com variação individual de 120-1775 mg/dL. O colesterol HDL é desproporcionadamente elevado em comparação com o colesterol LDL, e os doentes com hemograma não têm um risco aumentado de morte devido a aterosclerose.
Deficiência vitamínica
Embora a secreção de ácido biliar possa ser reduzida em doentes com PBC levando a uma má absorção lipídica, as deficiências das vitaminas A, D, E e K clinicamente importantes e lipossolúveis são pouco comuns. A maioria dos pacientes, incluindo aqueles com osteoporose, têm metabolismo normal de vitamina D e níveis plasmáticos de 25-hidroxivitamina D e 1-25 diidroxivitamina D são frequentemente normais. São observadas excepções em doentes com icterícia grave à espera de transplante hepático, onde a osteoporose também pode estar presente. Os níveis de vitamina A, D, E e K podem ser reduzidos, levando à cegueira nocturna, osteomalacia, danos neurológicos e redução da actividade protrombinogénica, respectivamente.
Condições especiais
AMA-negativo PBC
O PBC AMA negativo refere-se a doentes que são AMA negativos mas cuja apresentação clínica, histologia hepática e história natural são largamente consistentes com o PBC AMA positivo típico. Quase todos estes doentes têm anticorpos antinucleares e/ou anti-corpos musculares antisolares.
Existem ligeiras diferenças na histopatologia, imunologia e estatuto HLA entre as populações AMA-positivas e negativas. Os antigénios mitocondriais foram expressos na membrana parietal das células epiteliais biliares em doentes individuais com AMA negativo e PBC positivo, sugerindo uma patogénese semelhante.
O diagnóstico de PBC negativo AMA requer uma biopsia hepática para confirmar as características dos danos nos canais biliares típicos do PBC. O diagnóstico é mais definitivo se os granulomas estiverem presentes.