As metástases cerebrais são o tumor intracraniano mais comum em adultos, ocorrendo aproximadamente 10 vezes a taxa de tumores intracranianos primários. 8-10% dos pacientes com tumores malignos desenvolverão metástases intracranianas. As autópsias relataram resultados ainda mais elevados do que esta probabilidade. Com os avanços nas técnicas de diagnóstico e tratamento, muitos pacientes recebem tratamento apropriado e não morrem, em última análise, de metástases cerebrais.
Embora a literatura relata a maior probabilidade de metástases cerebrais de melanoma maligno, o cancro do pulmão continua a ser a fonte mais comum de metástases intracranianas, sendo responsável por aproximadamente 50% das metástases intracranianas. A incidência de invasão do sistema nervoso central em doentes com cancro da mama está a aumentar devido aos avanços no tratamento. 80% das metástases cerebrais ocorrem no hemisfério cerebral, 15% no cerebelo e 5% no tronco cerebral. A junção corticomedular do cérebro tem vasos de ramificação mais estreitos, razão pela qual as metástases tendem a ocorrer aqui.
Os sinais e sintomas clínicos das metástases cerebrais são semelhantes aos de outras lesões de ocupação intracraniana, incluindo o aumento da pressão intracraniana, como dores de cabeça, náuseas, vómitos e sinais de localização neurológica.
Resumo do tratamento
1. tratamento cirúrgico
Com os avanços nas técnicas cirúrgicas, a taxa de mortalidade cirúrgica diminuiu de 4,6% em 1988-1990 para 2,3% em 1997-2000, e a ressecção cirúrgica + radioterapia cerebral completa (WBRT) é agora o padrão de cuidados para as metástases intracranianas solitárias do cérebro. No entanto, o resultado da cirurgia depende do tamanho do hospital e da proficiência técnica do cirurgião.
Patchel randomizou 95 pacientes com metástases cerebrais solitárias num grupo cirúrgico e num grupo cirúrgico + WBRT. Como resultado, o WBRT pós-operatório reduziu significativamente a recorrência local (18% vs. 70%, p<0,001) e a mortalidade neurologicamente relacionada (14% vs. 44%, p=0,003), sem diferença significativa na sobrevivência global entre os dois grupos.
Em múltiplas metástases cerebrais, o papel da cirurgia limita-se à obtenção de patologia ou à redução do efeito ocupante e dos sintomas da hipertensão craniana. Contudo, há também provas de que a ressecção cirúrgica de alguns pacientes com 1-3 metástases que têm um bom prognóstico pode prolongar a sobrevivência.
2. radiocirurgia estereotáxica (SRS)
Em comparação com a cirurgia, a SRS é minimamente invasiva, sem morte por surto, e complicações tardias como edema e radionecrose são raras. Há evidências crescentes de que o volume total do tumor é um melhor preditor de sobrevivência após SRS para pacientes com metástases cerebrais do que o número de metástases.
Uma análise de regressão múltipla de 205 pacientes com múltiplas metástases cerebrais (quatro ou mais) submetidos a SRS mostrou que o volume total era o factor prognóstico mais importante, enquanto que o número de metástases não teve qualquer efeito significativo no prognóstico. Uma análise separada do mesmo estudo sugeriu que o subgrupo de pacientes com um volume total inferior a 7cc e menos de 7 metástases tinha um melhor prognóstico, com uma sobrevivência significativamente mais longa nestes pacientes (13 meses versus 6 meses, p<0,0005). < p="">
Outro estudo randomizado controlado sugeriu que pacientes com um volume total tratado de <5cc ou 5-10cc tiveram uma sobrevida significativamente mais longa do que aqueles com >10cc, sem diferença significativa na sobrevida entre pacientes com metástases cerebrais únicas e múltiplas.
Chang et al. agruparam os pacientes de acordo com o número de metástases e não encontraram diferenças significativas nas taxas de sobrevivência ou de controlo local entre os grupos. No entanto, os doentes com mais de 15 lesões tinham mais probabilidades de desenvolver novas metástases e progressão de tumores distantes.
Em geral, as pacientes com múltiplas metástases cerebrais com um pequeno volume global de tumores são adequadas para SRS, e as pacientes com boa patologia prognóstica (por exemplo, cancro da mama) e tumores primários controlados são mais susceptíveis de beneficiar do tratamento SRS, independentemente do número de metástases. A SRS também conseguiu um melhor controlo local em alguns tipos de patologia resistentes à radiação, tais como melanoma maligno e cancro renal. Outros factores de prognóstico para SRS incluem a idade, a pontuação PS e o controlo do tumor primário.
No Japão, 132 pacientes com metástases cerebrais com menos de 3 cm de diâmetro e 1-4 lesões foram randomizados em dois grupos: o grupo SRS e o grupo SRS+WBRT.
Outro estudo randomizado controlado foi terminado cedo devido ao grave declínio cognitivo no grupo SRS+WBRT em comparação com o grupo SRS (52% vs. 24%), com 58 pacientes inscritos. A análise dos dados sugeriu que a taxa de sobrevivência sem recaídas de 1 ano foi mais elevada no grupo SRS+WBRT do que no grupo SRS (73% vs. 27%).
O estudo EORTC 22952-26001 inscreveu 359 pacientes com 1-3 metástases cerebrais que foram primeiro tratados com cirurgia ou SRS e depois divididos em dois grupos, consoante tivessem ou não WBRT, com recorrência intracraniana reduzida e mortalidade neurológica no grupo WBRT, mas sobrevivência global semelhante.
Outra meta-análise também mostrou que o SRS seguido pelo WBRT não resultou num benefício de sobrevivência global.
Uma análise retrospectiva mostrou que a sobrevivência global foi semelhante ou melhor no SRS+WBRT em comparação com a cirurgia+WBRT, e as taxas de controlo local também foram mais elevadas no grupo SRS+WBRT, particularmente em tumores radio-sensíveis ou metástases sólidas.
Um estudo retrospectivo de 1194 pacientes com metástases cerebrais tratados com SRS não encontrou diferença significativa na sobrevivência global entre os pacientes com 2-4 metástases cerebrais e aqueles com 5-10 metástases cerebrais. O grupo SRS sozinho era menos invasivo, tinha taxas de sobrevivência global e de controlo local semelhantes, mas tinha uma taxa de recorrência intracraniana distante um pouco mais elevada.
Além disso, dados de vários estudos mostraram que os pacientes com metástases cerebrais com escores elevados de PS e tumores primários estáveis ainda podem alcançar taxas de controlo local superiores a 70% com SRS após WBRT.
Radioterapia Cerebral Integral (WBRT)
O WBRT tem sido a base do tratamento de pacientes com metástases cerebrais durante muitos anos. Mesmo agora, o WBRT desempenha um papel muito importante no tratamento de metástases cerebrais. Por exemplo, a ressecção cirúrgica ou quando a SRS não é viável (por exemplo, múltiplas metástases cerebrais), em combinação com SRS ou cirurgia para prevenir a recorrência e como terapia de salvamento para pacientes com recorrência.
Três estudos randomizados controlados compararam os resultados clínicos do WBRT e cirurgia + WBRT. Patchel relatou 48 pacientes nos quais o WBRT após cirurgia prolongou a sobrevida global (40 semanas versus 15 semanas, p<0,01) e o tempo de autocuidado (38 semanas versus 8 semanas, p<0,05) e reduziu a taxa de recidiva local (20% versus 52%, p<0,02). < p="">
Vecht e colegas concluíram de forma semelhante (n = 61), com as maiores diferenças na mediana de sobrevivência e tempo de autocuidado entre os dois grupos em pacientes com tumores primários estáveis: o tempo médio de sobrevivência foi de 12 meses e 7 meses, e o tempo de autocuidado foi de 9 meses e 4 meses, respectivamente. Num outro estudo, que incluiu 84 pacientes, não houve diferença significativa na sobrevivência entre os dois regimes de tratamento, possivelmente porque os pacientes com metástases sistémicas extensas e mau estado físico não foram excluídos dos critérios de inclusão, e o prognóstico de ressecção cirúrgica nestes pacientes era pobre.
Dois estudos controlados aleatorizados avaliaram o efeito do SRS push após o WBRT. 333 pacientes com 1-3 metástases cerebrais foram aleatorizados no estudo RTOG9508 para os grupos WBRT e WBRT+SRS. Embora alguns pacientes com metástases grandes (3-4 cm) que não eram adequados para SRS não foram excluídos, os autores encontraram um benefício significativo de sobrevivência no grupo de combinação para pacientes com metástases cerebrais únicas (6,5 e 4,9 meses, p=0,04), mas os pacientes com 2-3 metástases não tiveram sobrevida prolongada da terapia de combinação.
Outro estudo clínico com uma pequena amostra de 2-4 lesões não mostrou diferença significativa na sobrevivência entre os dois grupos, apesar de o SRS ter dado um empurrão após o WBRT ter prolongado o tempo até à falha local (36 meses contra 4 meses, p=0,005).
A meta-análise não mostrou diferença significativa na sobrevivência entre os grupos WBRT e WBRT+SRS, mas o controlo local e o estado físico dos pacientes foram significativamente melhores no grupo WBRT+SRS.
Em geral, os pacientes com metástases sólidas que estão em boas condições físicas têm um melhor prognóstico com ressecção cirúrgica + WBRT ou SRS do que apenas com WBRT. Contudo, muitos pacientes não são adequados para ressecção cirúrgica, por exemplo, se o tumor estiver numa área funcional, se houver metástases extensas em todo o corpo ou por outras razões. A radioterapia do cérebro inteiro é a base do tratamento para estes pacientes.
A escolha de tratamento para pacientes recorrentes não é suportada pelos dados do RCT. Contudo, um estudo de caso retrospectivo sugere que 31-70% dos pacientes podem alcançar uma melhoria sintomática após uma repetição do curso de radioterapia.
4. terapia sistémica
A terapia sistémica é raramente utilizada como tratamento inicial para pacientes com metástases cerebrais. Temozolomida (TMZ) foi relatada para aumentar a sobrevivência sem progressão e as taxas de resposta à radioterapia, mas estudos controlados aleatórios demonstraram que o carboplatina ou TMZ+WBRT não melhoram a sobrevivência global. Isto pode ser devido à insensibilidade das metástases cerebrais à quimioterapia ou a múltiplas quimioterapias prévias, bem como à dificuldade de atravessar a barreira hemato-encefálica com medicamentos de quimioterapia.
No entanto, a quimioterapia é a última opção de tratamento que tem de ser considerada quando outros tratamentos (cirurgia, SRS, radioterapia) não estão disponíveis para pacientes recaídos. A escolha do medicamento depende do tipo de patologia do tumor primário. A implantação de libertação prolongada de carmustine no momento da cirurgia em pacientes com recidiva é uma opção razoável.
Entre os agentes quimioterápicos, a TMZ é eficaz em doentes com metástases malignas primárias do melanoma cerebral, e foi estudado um longo curso de TMZ em combinação com a talidomida para metástases cerebrais num ensaio clínico de fase II, mas a elevada toxicidade do tratamento e a baixa taxa de resposta tornaram este regime menos que razoável.
Regimes de alta dose de metotrexato para metástases cerebrais do cancro da mama alcançaram uma taxa de 56% de controlo de doenças. Outros medicamentos como a platina e o etoposido, capecitabina ± lapatinibe são também eficazes nas metástases cerebrais do cancro da mama.
O estudo da fase Ι/II demonstrou uma taxa de resposta de 72% com topotecan + WBRT em 75 metástases cerebrais, mas o estudo da fase III foi encerrado prematuramente devido à lentidão da matrícula.
Os rápidos avanços no tratamento do melanoma maligno proporcionaram opções de tratamento sistémico eficazes para o melanoma maligno metastásico. Agentes imunoterápicos (lipilimumab) e inibidores de BRAF (dabrafenibe e vemurafenibe) são ambos eficazes em metástases cerebrais de melanoma maligno.
Recomendações da NCCN
1. exame
TC ou RM para metástases cerebrais intracranianas simples ou múltiplas ou, se o tumor primário não for claro, um exame de corpo inteiro, incluindo raio-X torácico ou TC, TC abdominal ou pélvica ou outros testes.
O FDG-PET pode ser considerado em doentes com múltiplas metástases cerebrais ou onde o tumor primário não é claro. Se a biopsia de outros locais for difícil, recomenda-se a biopsia estereotáxica ou craniana para confirmar o diagnóstico. Os pacientes com tumores primários definitivos que estão em dúvida sobre o diagnóstico de metástases cerebrais são recomendados para biopsia estereotáxica, craniana ou SRT. Existem muitas modalidades de tratamento para metástases cerebrais e o comité de peritos NCCN recomenda uma consulta multidisciplinar antes do tratamento para desenvolver um plano de tratamento racional.
2. opções de tratamento para 1-3 metástases
O tratamento agressivo é fortemente recomendado para pacientes com uma baixa carga tumoral sistémica ou para aqueles com opções de tratamento sistémico apropriadas. Cirurgia + WBRT (recomendação Classe 1) para pacientes operáveis ou SRS + WBRT (recomendação Classe 1) para pacientes com uma única metástase cerebral. Outras opções de tratamento incluem SRS sozinho ou SRS após ressecção cirúrgica (recomendação de categoria 2B).
O objectivo da cirurgia é a ressecção microscópica total. A escolha entre craniotomia e SRS depende do tamanho e da localização do tumor. O tratamento SRS de pequenas metástases cerebrais profundamente localizadas, com uma equipa de tratamento experiente, dá frequentemente os melhores resultados. Se o tumor não puder ser removido, o WBRT ou SRS pode ser considerado.
Os procedimentos cirúrgicos também podem ser utilizados para aliviar os sintomas. Os doentes com metástases cerebrais assintomáticas com um tumor primário e um alvo terapêutico (por exemplo, mutação EGFR no NSCLC, mutação BRAF no melanoma maligno) podem também justificar-se para tentar uma terapia orientada antes da radioterapia.
Os doentes devem ter a sua RM revista a cada 2-3 meses e após 1 ano, dependendo da situação clínica. Em particular, os pacientes com SRS sozinhos devem ser acompanhados de perto a cada 2 meses. A recorrência em imagens pode por vezes ser mal diagnosticada como um efeito de tratamento da SRS. A biópsia deve ser realizada quando houver fortes suspeitas de recidiva. Se a recorrência de tumores for confirmada, a etapa seguinte do tratamento deve ser escolhida com base no historial de tratamentos anteriores e nas condições locais e sistémicas do tumor.
Em pacientes com recidiva local após cirurgia, estão disponíveis as seguintes opções de tratamento: cirurgia; SRS simples ou dividido; WBRT; quimioterapia. Os pacientes com recorrência que tenham recebido anteriormente WBRT não devem receber WBRT, pois são propensos à necrose cerebral por radiação.
O tratamento de novas metástases intracranianas após a SRS depende do número de novas metástases e pode considerar a radioterapia do cérebro inteiro ou a quimioterapia local/sistémica. Os pacientes com 1-3 novas metástases também podem ser considerados para cirurgia ou repetição da SRS.
Os pacientes sem WBRT podem ser tratados com WBRT (30-45 Gy, 1,8-3,0 Gy/f) dependendo da pontuação PS do paciente. A quimioterapia local/sistémica pode ser utilizada selectivamente para pacientes com múltiplas metástases cerebrais e doenças não controladas após a SRS.
Os cuidados paliativos ou de melhor suporte são preferidos se o paciente for progressivo e em más condições físicas, sem opções de tratamento eficazes. Os pacientes que não tenham sido previamente submetidos a radioterapia podem ser tratados com WBRT, e os pacientes que tenham sido submetidos a WBRT podem também ser considerados para uma repetição da radioterapia, desde que o paciente tenha um bom resultado inicial de radioterapia.
3. opções de tratamento para pacientes com >3 metástases
Todos os pacientes com mais de 3 metástases cerebrais devem ser tratados com WBRT ou SRS como o tratamento inicial. A cirurgia paliativa pode ser considerada se o tumor tiver um forte efeito de ocupação, hemorragia ou hidrocefalia potencialmente fatal.
Os doentes devem fazer uma ressonância magnética de 3 em 3 meses durante 1 ano após o WBRT ou SRS. Se for detectada uma recorrência, a escolha do tratamento depende da estabilidade do tumor sistémico do paciente e da disponibilidade de terapias sistémicas eficazes. Os pacientes com tumores progressivos podem ser considerados para cuidados paliativos, melhores cuidados de apoio ou radioterapia. Os pacientes com tumores estáveis podem ser considerados para cirurgia, radioterapia ou quimioterapia.