Atualmente, existem muitos estudos sobre a co-morbilidade da enxaqueca e da depressão, e a maioria dos estudiosos acredita que a relação é bidirecional, com a primeira a aumentar o risco da segunda e vice-versa. Pode haver associações entre a enxaqueca e a depressão em termos de etiologia, mecanismos fisiopatológicos e manifestações clínicas, e uma compreensão correcta dessas associações pode alterar as futuras estratégias de tratamento e melhorar o prognóstico dos doentes. No entanto, a verdadeira natureza desta relação ainda está a ser explorada e investigada. Não sabemos se a enxaqueca induz a depressão ou se a depressão induz a enxaqueca. Também não é claro se as duas são manifestações diferentes de uma única via patológica. O tratamento da enxaqueca associada à depressão é um desafio. Nem todos os antidepressivos podem ser utilizados para tratar a enxaqueca, e nem todos os medicamentos utilizados para tratar a enxaqueca podem ser utilizados para tratar a depressão. Os inibidores da recaptação da 5-hidroxitriptamina são amplamente utilizados no tratamento da depressão, mas geralmente não são muito úteis na prevenção da enxaqueca. A amitriptilina pode ser utilizada para tratar as enxaquecas, mas não é habitualmente utilizada para tratar a depressão major. A perturbação bipolar é outra perturbação do humor comórbida nas pessoas que sofrem de enxaquecas, afectando 2-4% da população, com uma prevalência ao longo da vida de 40% (44% das mulheres e 31% dos homens). A prevalência da perturbação bipolar de tipo 1 é de cerca de 1% e é aproximadamente a mesma para homens e mulheres. A prevalência da perturbação bipolar II varia entre 0,3% e 5,0%, e as mulheres estão em risco de abuso de álcool. A prevalência ao longo da vida da co-morbilidade da enxaqueca com perturbação bipolar II é de 65% (75% para as mulheres e 40% para os homens). A correlação entre a enxaqueca com aura e a perturbação bipolar foi descrita na literatura como sendo três vezes superior à da enxaqueca sem aura. A perturbação bipolar do tipo II é frequentemente diagnosticada erradamente como depressão major, pelo que é particularmente importante fazer o julgamento correto. Os resultados de um estudo mostraram que 34,3% dos enxaquecosos foram diagnosticados com uma perturbação psiquiátrica, dos quais 4,9% foram diagnosticados com perturbação bipolar tipo 1 e 7,8% foram diagnosticados com perturbação bipolar tipo II. Os doentes com perturbação bipolar têm uma maior frequência de episódios depressivos do que de mania (cerca de 3:1) e manifestam sintomas somáticos em quase metade das vezes. No tratamento da perturbação bipolar, a aplicação de antidepressivos pode induzir episódios transpiréticos ou hipomaníacos, ou aumentar a frequência de ciclos, ou promover episódios de ciclo rápido que dificultam o tratamento. Por conseguinte, os antidepressivos devem ser utilizados com precaução durante os episódios depressivos em doentes com perturbação bipolar.