1. o conceito de vulnerabilidade atrial e a base da electrofisiologia (EP)
Na investigação clínica e básica sobre fibrilação atrial (FA), muitos estudiosos têm usado o termo “vulnerabilidade atrial” para indicar a facilidade com que a FA pode ser induzida, contudo, o conceito exacto de vulnerabilidade atrial é entendido de forma diferente. A maioria da literatura favorece a ideia de que a vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial é a facilidade com que a fibrilação atrial pode ser induzida quando são aplicados estímulos adicionais aos átrios. Num estudo sobre velocidade de condução e vulnerabilidade à FA, DRAGOS COZMA [1] et al. expressaram vulnerabilidade à FA por estimulação atrial programada (PAS) de S1S2 em ritmo sinusal para determinar se a fibrilação atrial poderia ser induzida. A susceptibilidade à fibrilação atrial tem sido expressa pela utilização de estimulação atrial programada (PAS) em ritmo sinusal.
Os principais factores que afectam a vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial são: dispersão atrial da refracção (dEPR, Disp-A)[2-6] e condução intra-atrial retardada ou A velocidade de condução atrial é reduzida [1, 7, 8, 9]. Destes, o mais estudado é o aumento da vulnerabilidade atrial devido à dissociação atrial.
1.1 Dispersão expiratória atrial (dEPR)
Dispersão atrial não-resposta: isto refere-se a diferenças significativas entre ERPs do miocárdio em diferentes partes do átrio. É medida em electrofisiologia cardíaca pela dERP, cuja magnitude é expressa como a ERP máxima menos a ERP mínima em diferentes locais no exame electrofisiológico cardíaco. A dERP pode ser causada pela não homogeneidade da repolarização celular, e uma dERP atrial aumentada leva a uma não homogeneidade electrofisiológica nos miócitos atriais, permitindo que os miócitos atriais com diferentes ERP (por exemplo, entre os átrios ou átrios e veias pulmonares) se formem mais fácil e aleatoriamente dobra ou bloco de condução, que por sua vez é mais propício à formação de AF [2][10]. Durante um exame electrofisiológico cardíaco (EP), o período efectivo de não retorno é geralmente medido em pelo menos cinco locais, tais como a aurícula direita (RAA), a parede lateral posterior do átrio direito (LRA), o septo atrial alto (IAS), a área do feixe de Hirsh (HBE), e o seio coronário (CS). Para calcular o dEPR, basta subtrair o mais longo destes ao mais curto período de indução efectiva.
d E R P = E R P MAX – E R P MIN
Embora haja um consenso geral de que a dEPR tem um impacto significativo na vulnerabilidade atrial em FA, há controvérsia nos estudos nacionais e internacionais sobre se a manutenção da FA está relacionada com a dEPR. 6] et al. chegaram a conclusões semelhantes no seu estudo. Em contraste, o estudo de Mario Oliveira [3] et al. concluiu que o dEPR não é um factor determinante na manutenção da fibrilação atrial porque em episódios de fibrilação atrial episódios de fibrilação atrial paroxística > sem fibrilação atrial. O efeito da potencial alternância temporal de acção sobre a vulnerabilidade atrial será uma direcção importante para a futura investigação electrofisiológica.
Na literatura, existe uma janela de vulnerabilidade (WOV) [16, 17] para quantificar a vulnerabilidade atrial. O WOV é a diferença entre os intervalos mais longos e mais curtos dos estímulos S1S2 programados que podem induzir a fibrilação atrial.
WOV = S1S2MAX – SIS2MIN
Isto pode ser obtido através da soma de todas as janelas de vulnerabilidade. Este índice fornece uma quantificação simples e clara da vulnerabilidade atrial. No entanto, é necessária mais investigação para determinar se este índice reflecte com precisão a vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial.
= WOV1+WOV2+……+WOVn (n=número de casos no grupo de estudo)
2. confusão nos estudos de arritmias com efeitos significativos na vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial
Actualmente, os estudos sobre arritmias que têm um efeito significativo na vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial centraram-se na síndrome de WolffCParkinsonCWhite (WPW) e na síndrome de Brugada, e centraram-se principalmente no efeito do bypass (AP) e da ablação do bypass na vulnerabilidade atrial na WPW. A maioria dos estudos tem-se concentrado no efeito de bypass na WPW (AP) e ablação de bypass na vulnerabilidade atrial.
2.1 O efeito da WPW na vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial
Mais de um terço dos doentes com WPW têm AF [18, 19]. Existem vários mecanismos possíveis para a alta incidência de FA em WPW: 1) a função electrofisiológica da via acessória (PA); 2) a vulnerabilidade dos próprios átrios [20-23]; 3) a estimulação rápida dos átrios durante a taquicardia atrial; 4) o efeito da PA na estrutura atrial [24]; e 5) o efeito dos nervos autonómicos, entre outros. Destes, os efeitos dos dois primeiros sobre a vulnerabilidade atrial foram os que mereceram mais atenção dos investigadores.
Numerosos estudos clínicos demonstraram que a incidência de FA é de facto significativamente reduzida após a ablação bem sucedida em doentes com WPW [25, 26, 37], e um grande número de estudos sobre o efeito da PA na vulnerabilidade atrial pode ser encontrado numa pesquisa bibliográfica [38-32]. No entanto, por outro lado, ainda há uma certa incidência de FA mesmo após a ablação bem sucedida do bypass. Esta incidência “residual” sugere que existem factores adicionais que influenciam a vulnerabilidade atrial à FA em doentes com WPW, e a vulnerabilidade atrial inerente em doentes com síndrome de WPW é um dos factores que tem recebido mais atenção.
Riccardi R [33] et al, descobriram que o período de expiração atrial efectivo era mais curto em doentes com FA do que em doentes sem FA, e tendia a aumentar com o aumento da frequência cardíaca. Contudo, isto apenas indica que os doentes WPW com vulnerabilidade à FA são propensos à FA e não explica se esta vulnerabilidade é causada pelo bypass da síndrome de WPW ou pela vulnerabilidade dos próprios átrios.Hamada T [34] et al. compararam indicadores de vulnerabilidade atrial (usando o atraso da velocidade de condução como indicador) em doentes WPW que desenvolveram FA após a ablação da AP e em doentes WPW que não desenvolveram FA e descobriram que A ablação do bypass não alterou a velocidade de condução atrial em doentes com FA. Em contraste, as velocidades de condução em doentes com WPW sem FA pós-operatória foram normalizadas pela ablação da PA. Contudo, isto não explica se a vulnerabilidade atrial pós-operatória é inerente à síndrome de WPW. Uma comparação da vulnerabilidade atrial após a ablação em todos os pacientes WPW com a dos controlos não-AF é necessária para concluir se os pacientes WPW têm outra vulnerabilidade atrial que não a afectada pela AP. No entanto, não foram encontrados estudos deste tipo na literatura nacional e internacional. Por conseguinte, é necessária mais investigação para investigar a origem da vulnerabilidade atrial em doentes com síndrome de WPW com fibrilação atrial fora da AP.
2.2 Efeito da síndrome de Bruga na vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial.
Hiroshi Morita [35] et al. descobriram que o tempo de condução atrial foi prolongado e a proporção do período efectivo de não-retorno no potencial atrial foi aumentada na presença da síndrome de Bruga. A síndrome de Bruga pode induzir a fibrilação atrial em comparação com os controlos. Concluíram que a síndrome de Bruga pode aumentar a vulnerabilidade atrial e fá-lo principalmente através do atraso na condução. Mais recentemente, um estudo de Kofune M [36] et al. chegou a uma conclusão semelhante de que os pacientes com síndrome de Bruga têm atrasos na condução atrial, bem como um aumento da proporção de potenciais atriais em que o período de não retorno é elevado, ou seja, um aumento da vulnerabilidade atrial. Contudo, não foram relatados estudos sobre o mecanismo deste aumento da vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial e é necessária mais investigação.
3. alguns estudos fisiológicos da vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial
3.1 Efeito da estimulação do nervo vago na vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial.
Sabe-se que a estimulação do tronco nervoso vago induz a fibrilação atrial há muito tempo [37][38][39]. A estimulação eléctrica dos próprios gânglios cardíacos também demonstrou induzir a fibrilação atrial por Scherlag, B. J [40] e outros em 2005. Contudo, foi apenas nos últimos anos que o estudo da estimulação vagal sobre a vulnerabilidade atrial começou a receber a atenção dos investigadores.
Zhibing Lu[16] comparou a vulnerabilidade atrial (duração do período de não-retorno e WOV) em três grupos: 6 horas de estimulação eléctrica seguida de ablação do gânglio (GP), 6 horas de ablação do gânglio seguida de estimulação eléctrica, e 6 horas de estimulação eléctrica seguida de bloqueio do nervo vago (atropina + propranolol), e descobriu que o bloqueio do nervo vago era tão eficaz como a ablação do GP na redução vulnerabilidade atrial. Concluíram ainda que o sistema nervoso autónomo desempenha um papel importante na remodelação eléctrica dos átrios durante a estimulação rápida, o que apoia efectivamente a teoria “AF gera AF” de Wijffels e colegas de trabalho [41].
Yuan Zhang [42] et al. aplicaram estimulação da haste vagal, representando estimulação externa, e estimulação ganglionar, representando estimulação nervosa intrínseca, tanto à veia pulmonar superior direita como à aurícula direita, e compararam a vulnerabilidade atrial medida nos dois locais. Em seguida, propuseram que o coração é estimulado por nervos intrínsecos e extrínsecos e que os dois nervos são distribuídos de forma diferente em diferentes partes do coração.
Num estudo recente, Xia Sheng [43], do mesmo laboratório que Zhibing Lu, investigou a estimulação vagal de baixa intensidade no meio de uma estimulação atrial rápida. Verificou-se que a estimulação do nervo vago de baixa intensidade melhorou tanto o índice de vulnerabilidade como o índice de inactividade atrial, e que o mecanismo desta melhoria foi provavelmente através da inibição do sistema nervoso autonómico intrínseco do coração, encontrando assim um novo avanço na gestão da fibrilação atrial.
Actualmente, as modalidades de ablação por radiofrequência que têm sido relatadas pelos seus efeitos na vulnerabilidade atrial incluem a ablação potencial de fractura [44], ablação do isolamento da veia pulmonar [45], ablação do ligamento de Marshall [46], ablação da almofada de gordura epicárdica [47], e ablação da linha de veias pulmonares circunferencial e ablação da linha atrial esquerda [48]. Estudos científicos demonstraram que a ablação é eficaz na redução de indicadores de vulnerabilidade atrial.
Kunihiro Nishida[49] comparou a ablação da linha da veia pulmonar circunferencial com a ablação da linha do lado esquerdo e descobriu que a ablação da linha da veia pulmonar inibiu o início da fibrilação atrial (redução da vulnerabilidade) ao aumentar o período de expiração atrial efectiva, mas não eliminou o mecanismo subjacente que manteve o início da fibrilação atrial; a ablação da linha do lado esquerdo inibiu o início da fibrilação atrial, mas não teve qualquer efeito sobre a vulnerabilidade atrial. Nishida K [50] et al. compararam a ablação da veia pulmonar circunferencial com a ablação do gânglio da veia peripulmonar e descobriram que a ablação da veia pulmonar circunferencial reduziu a vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial induzida por taquicardia, mas não teve efeito na duração dos episódios de fibrilação atrial ou na frequência dominante dos episódios de fibrilação atrial; a ablação do gânglio da veia peripulmonar reduziu a duração dos episódios e a frequência dominante.
De acordo com as observações de Yuan Zhang et al, diferentes partes dos átrios têm uma distribuição nervosa diferente. As diferentes abordagens cirúrgicas devem ter efeitos diferentes sobre a vulnerabilidade atrial. No entanto, há uma falta de investigação comparando as diferentes abordagens cirúrgicas à vulnerabilidade atrial. Actualmente, as principais ablações das veias pulmonares circunferenciais e ablação dos gânglios estão centradas na eliminação dos nervos intrínsecos do coração e têm pouco efeito sobre os nervos extrínsecos. Portanto, para esclarecer melhor o efeito da ablação por radiofrequência na vulnerabilidade atrial e para reduzir a incidência de fibrilação atrial após a ablação, são necessários mais estudos em grande escala sobre a inervação de nervos cardíacos extrínsecos.
3.2 Efeito de índices fisiológicos tais como pressão, dilatação e volume na vulnerabilidade da fibrilação atrial.
Vários estudos demonstraram [51-54] que os indicadores fisiológicos tais como pressão atrial, dilatação atrial e volume atrial desempenham um papel importante no desenvolvimento da fibrilação atrial e remodelação atrial. O mecanismo pode estar relacionado com o canal iónico e sobrecarga de cálcio intracelular [55, 56].
Num estudo de Michael Efremidis [57] et al. sobre pressão intra-atrial e vulnerabilidade atrial (dispersão efectiva sem resposta como indicador) em doentes com fibrilação atrial, verificou-se que as alterações na pressão intra-atrial não tiveram efeito significativo na vulnerabilidade atrial. Daniel M [58] et al. distinguiram entre pressão intra-atrial e dilatação atrial no seu efeito na vulnerabilidade atrial por meio de experiências fisiológicas inteligentes. A sua concepção experimental baseou-se na premissa de que a pressão intra-atrial não é acompanhada por alterações estruturais na dilatação atrial quando o pericárdio está intacto. Com base nesta premissa, estudaram a vulnerabilidade atrial em corações de coelhos com pericárdio intacto e dissecado. Foi demonstrado que não havia tendência para encurtar a expiração atrial efectiva a pressões intra-atriais de >20 mmH2O quando o pericárdio estava intacto; contudo, quando o pericárdio era cortado, podia ocorrer uma redução significativa da expiração efectiva, ou seja, um aumento da vulnerabilidade atrial, quando apenas eram necessárias pressões intra-atriais de >15 mmH2O. Isto levou-os a concluir que a remodelação electrofisiológica atrial devido à sobrecarga de volume atrial é causada pela dilatação atrial e não por um aumento da pressão intra-atrial. O efeito da dilatação atrial crónica na vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial foi investigado mais aprofundadamente por Sander Verheule [59] et al. que criaram um modelo cão de estenose mitral através de um procedimento de cateter artificial, produzindo assim o efeito da dilatação atrial crónica e mediu a vulnerabilidade atrial (tempo de condução e período de indução efectiva) neste cenário. Descobriram que a dilatação atrial crónica aumentou a vulnerabilidade atrial e prolongou a duração dos episódios de fibrilação atrial. Isto sugere que tanto as alterações agudas como crónicas no tamanho do átrio têm um impacto significativo na vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial.
Com base nestes estudos, DRAGOS COZMA [60] e outros investigaram mais aprofundadamente o efeito da dilatação atrial na vulnerabilidade atrial. Verificaram que a aplicação da medição tradicional do diâmetro atrial para indicar o tamanho atrial tem limitações na medição do tamanho atrial real. Propuseram a ideia de medir a área de superfície do átrio esquerdo (superfície-LA, LAS), bem como medir a forma do átrio. Também derivaram um valor de corte para o ELA como medida da inducibilidade da fibrilação atrial, ou seja, ELA > 25 cm2. 72% dos pacientes com ELA > 25 cm2 tinham uma forma atrial irregular (septo atrial para diâmetro da parede lateral esquerda maior que o diâmetro lateral esquerdo).3 A frequência dos genes de susceptibilidade era maior no grupo de CD70 anos de idade e apenas 28% dos pacientes podiam induzir fibrilação atrial (grupo <40 anos de idade: 40%, 39% no grupo com 40-50 anos, 37% no grupo com 50-60 anos e 38% no grupo com 60-70 anos), e o período de expiração atrial efectivo foi também significativamente mais longo no grupo etário mais velho em comparação com o grupo etário mais jovem. Isto levou-os a concluir que embora a idade avançada seja um factor de risco para a FA, houve uma tendência para melhorar os indicadores de vulnerabilidade da FA no grupo etário avançado (por exemplo, período de expiração atrial efectivo mais longo), o que pode explicar a incidência reduzida da FA no grupo etário avançado por pré-estimulação, sugerindo assim que os mecanismos de ocorrência da FA são fundamentalmente diferentes no grupo etário avançado dos do grupo etário mais jovem. A elevada incidência de fibrilação atrial no grupo superior pode ser causada por factores não-electrofisiológicos. Devido ao grande número de casos inscritos no estudo actual e à coerência com os resultados de estudos anteriores, a credibilidade do estudo é elevada.
Yu Hui Yang [96] et al, estudaram a distribuição de receptores semelhantes a M no coração em diferentes idades e a influência dos nervos parassimpáticos na vulnerabilidade à fibrilação atrial, utilizando coelhos com idades entre os 36-48 meses (grupo senescente) para representar a idade avançada, e utilizaram a dispersão efectiva do período de não-retorno e o prolongamento do tempo potencial de acção como indicadores para avaliar a vulnerabilidade. Descobriram que os receptores semelhantes a M estavam distribuídos de forma diferente em diferentes locais do coração, com o mais alto na parede livre do átrio esquerdo. Houve um aumento significativo na expressão do receptor M no grupo senescente em comparação com o grupo maduro, e a inducibilidade da fibrilação atrial também foi maior no grupo senescente em comparação com os outros grupos. A dispersão efectiva do período de não resposta efectivo e o prolongamento do potencial de acção foram atenuados pela aplicação de bloqueadores de receptores do tipo M. Isto levou-os a concluir que as alterações relacionadas com a idade na distribuição de receptores semelhantes ao M podem explicar a elevada incidência de fibrilação atrial no grupo etário mais velho, que poderia ser denominada “vulnerabilidade relacionada com a idade”.
Se a remodelação neural da fibrilação atrial em grupos etários mais velhos e mais novos pode ou não ser investigada de forma diferente é uma questão a investigar mais aprofundadamente, mas este estudo fornece uma pista importante. A diferença na sensibilidade à FA induzida por estimulação pré-período em idade avançada e avançada poderia ser explorada em termos de mecanismos neuro-humorais, que por sua vez poderiam fornecer novos alvos para o tratamento da FA avançada.
4. algumas condições clínicas que têm um impacto na vulnerabilidade atrial à fibrilação atrial
4.1 Diabetes mellitus
Vários estudos epidemiológicos demonstraram[97-99] que a prevalência de fibrilação atrial é aumentada em doentes com diabetes mellitus, e que a diabetes mellitus deve portanto ter um impacto sobre as características electrofisiológicas dos átrios.
Oliveira M [100] et al. tentaram investigar o efeito da diabetes na vulnerabilidade atrial utilizando o efeito da diabetes na função do sistema nervoso autonómico como ponto de entrada. Realizaram estimulação nervosa simpática e parassimpática em ratos diabéticos e observaram alterações electrofisiológicas atriais, respectivamente. Verificaram que a estimulação simpática aumentou a taxa de fibrilação atrial em ratos diabéticos, encurtou o período de expiração atrial efectiva e aumentou o período de expiração atrial discreta, enquanto que não foram observadas tais alterações no grupo de controlo; os mesmos resultados foram observados com a estimulação do sistema nervoso parassimpático. Concluíram assim que a remodelação neural pode ter um efeito importante na vulnerabilidade atrial à fibrilação atrial em pacientes diabéticos.
4.2 Doença das válvulas cardíacas
Nos países em desenvolvimento, a fibrilação atrial ocorre em 40% dos doentes com estenose mitral na doença cardíaca reumática.101 Bobby John[102] et al. estudaram a vulnerabilidade atrial à fibrilação atrial em doentes com estenose mitral, seleccionando a duração da onda P, a velocidade de condução, e a duração do período de indução efectiva como indicadores de vulnerabilidade. Verificou-se que houve um prolongamento da duração da onda P tanto nos átrios esquerdo e direito e uma redução da velocidade de condução no átrio direito, sem qualquer efeito em termos do período de expiração efectivo. Além disso, Nitta T [103] et al. fizeram descobertas semelhantes no seu estudo do efeito da doença das válvulas cardíacas na vulnerabilidade à fibrilação atrial. O seu estudo, em termos de susceptibilidade electrofisiológica, confirmou a elevada incidência de fibrilação atrial em doentes com estenose mitral. No entanto, não há mais explicações disponíveis sobre este fenómeno. Como mencionado anteriormente, a alteração do tamanho e forma dos átrios causada pelo modelo de estenose mitral pode ser o mecanismo pelo qual a doença da válvula mitral aumenta a susceptibilidade à fibrilação atrial. Não foi dada qualquer explicação para este fenómeno em termos de função neuro-humoral, pelo que explorar os mecanismos pelos quais a estenose mitral aumenta a vulnerabilidade à fibrilação atrial poderia ser uma nova direcção para o trabalho científico futuro.
.3 Insuficiência cardíaca
A opinião de que “a fibrilação atrial pode induzir a insuficiência cardíaca e a insuficiência cardíaca pode induzir a fibrilação atrial” foi aceite pela maioria dos estudiosos. Os estudos sobre os mecanismos pelos quais a insuficiência cardíaca induz a FA centraram-se principalmente na promoção da FA por fibrose miocárdica [104-106]. Um grande número de relatórios de literatura sobre o papel da antifibrose bloqueada por RAAS, transformando o factor de crescimento β (TGF-β) na fibrose miocárdica e o efeito da proteína C reactiva na fibrose miocárdica pode ser visto, mas poucos relatórios foram publicados a nível nacional ou internacional que realmente investigam indicadores específicos de vulnerabilidade à fibrilação atrial na insuficiência cardíaca.
Power JM [107] et al. (texto completo não visto) estudaram a inactividade atrial efectiva no contexto de insuficiência cardíaca e tempo de condução atrial, confirmando de uma perspectiva electrofisiológica o aumento da vulnerabilidade à fibrilação atrial presente na insuficiência cardíaca.
Uma vez que as metaloproteinases de matriz estão envolvidas na degradação da matriz extracelular, têm um papel importante no processo fibrótico do miocárdio GORDON W. MOE, MD [108] et al. investigaram o efeito dos inibidores da metaloproteinase de matriz (MMP) na vulnerabilidade à fibrilação atrial na insuficiência cardíaca. Concluiu-se que as metaloproteinases de matriz poderiam reduzir a vulnerabilidade da FA e diminuir a capacidade de manutenção da FA através de mecanismos antifibróticos.
Para além dos relatórios de literatura acima referidos, não existem relatórios de literatura nacionais ou internacionais que examinem a relação entre indicadores específicos de vulnerabilidade atrial à insuficiência cardíaca e à fibrilação atrial. Os mecanismos pelos quais a insuficiência cardíaca contribui para a fibrilação atrial são actualmente um tema quente de investigação e têm sido investigados de várias perspectivas, mas a viabilidade de estudar o efeito da insuficiência cardíaca na fibrilação atrial em termos de indicadores específicos de vulnerabilidade continua por avaliar. A necessidade de mais investigação nesta área precisa de ser avaliada.
CONCLUSÕES: A vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial é actualmente definida pela maioria dos investigadores como a facilidade com que a fibrilação atrial pode ser induzida quando são aplicados estímulos adicionais aos átrios. A dispersão da expiração atrial (dEPR) e a diminuição da velocidade de condução atrial são indicadores amplamente utilizados da magnitude da vulnerabilidade atrial à FA. A dissociação da velocidade de condução efectiva em fase e a redução da velocidade de condução são marcadores electrofisiológicos de maior vulnerabilidade atrial na fibrilação atrial, e ambas as condições electrofisiológicas predispõem para o desenvolvimento da fibrilação atrial. Os factores que podem influenciar a vulnerabilidade atrial na FA incluem arritmias comuns, estimulação vagal, indicadores fisiológicos tais como tamanho e tónus atrial, polimorfismos do gene do canal iónico, função de junção de fendas, doença clínica e idade. Ainda há muito trabalho a fazer para aplicar a “vulnerabilidade atrial” a uma vasta gama de exames electrofisiológicos cardíacos e para orientar o tratamento e avaliação prognóstica da fibrilação atrial.