(i) Agrupamento prognóstico
1. Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS): O IPSS baseia-se na tipagem FAB e permite a avaliação do curso natural da doença do paciente. A classificação do risco baseia-se nos 3 factores seguintes: percentagem de células primitivas, número de linhagens com hemocitopenia e características citogénicas da medula óssea. Os grupos são os seguintes: baixo risco (Baixo) 0; risco intermédio-l (Int-1) 0,5 a 1,0; risco intermédio-2 (Int-2) 1,5 a 2,0; alto risco (Alto) ≥ 2,5 (Quadro 5). O tratamento actual do MDS baseia-se principalmente em agrupamentos de prognósticos IPSS. Liu Lingbo, Departamento de Hematologia, Wuhan Union Medical College Hospital
Tabela 5 Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS) para síndromes mielodisplásticas
Variáveis prognósticas
Critérios
Pontuação
Células primitivas da medula óssea
<5%
5% a 10%
11%～20%
21% a 30%
0
0.5
1.5
2.0
Cromossomal cariótipo
Bom [normal, -Y, del(5q), del(20q)
Moderado (anomalias remanescentes)
Pobre [complexo (3 anomalias) ou cromossoma anormal 7
0
0.5
1.0
Haemocytopeniaa
Nenhuma ou reduzida numa só linhagem
Duas ou três linhagens diminuem
0
0.5
Nota: uma contagem de Neutrófilos <1,5 x 109/L, HGB <100 g/L, PLT <100 x 109/L
Avaliação: O sistema de pontuação IPSS divide os pacientes com MDS em dois subgrupos: baixo risco (risco baixo e risco intermédio-1) e alto risco (risco intermédio-2 e alto risco). A sua vantagem é que a pontuação é calculada para um grupo de pacientes que não foram previamente tratados e permite avaliar o curso natural da doença. Desvantagem: baseia-se na fase de diagnóstico da FAB, resumida pela apresentação inicial dos doentes com MDS primário recém-estabelecido, e não pode ser aplicada em vários pontos de tempo durante as fases posteriores de progressão da doença.
2. sistema de pontuação prognóstica (WPSS) baseado na classificação da OMS: A dependência da transfusão de glóbulos vermelhos e a sobrecarga de ferro não só levam a danos nos órgãos como também podem prejudicar directamente o funcionamento do sistema hematopoiético, o que pode afectar o curso natural dos doentes com MDS. Isto levou à formação do WPSS, incluindo a tipagem OMS, o grupo citogenético IPSS e a dependência da transfusão de eritrócitos. Os subgrupos são os seguintes: grupo de risco muito baixo (0 pontos), grupo de risco baixo (1 ponto), grupo de risco intermédio (2 pontos), grupo de risco alto (3-4 pontos) e grupo de risco muito alto (5-6 pontos). O WPSS serve como um sistema de avaliação contínua no tempo que pode ser usado para avaliar o prognóstico em qualquer fase da vida de um paciente.
Como os critérios para a transfusão de sangue não são facilmente normalizados, e os níveis de hemoglobina <90∥L nos homens e <80/L nas mulheres foram considerados como tendo um impacto significativo no prognóstico. Por conseguinte, uma nova revisão do WPSS foi feita em 2011 (Quadro 6) e as suas pontuações de subgrupo permanecem inalteradas.
Tabela 6 Síndrome mielodisplásica (MDS) Sistema de pontuação prognóstica de encenação da OMS (WPSS, 2011)
Variáveis prognósticas
Critérios
Pontuação
Encenação da OMS
RCUD, RARS, MDS com simples 5q-
RCMD
RAEB-1
RAEB-2
0
1.0
2.0
3.0
Cromossomal cariótipo
Bom [normal, -Y, del(5q), del(20q)
Moderado (na realidade normal)
Pobre [complexo (≥3 anomalias) ou cromossoma 7 anormal
0
1.0
2.0
Anemia
HGB <90g/L em machos, HGB <80g/L em fêmeas
Nenhum
Sim
0
1.0
Avaliação: O WPSS é utilizado como um sistema de avaliação contínua no tempo para avaliar o prognóstico em qualquer fase da doença de um paciente.
(ii) Tratamento
O tratamento MDS aborda duas questões principais: falha e complicações da medula óssea, e transformação da LMA. No que diz respeito à população de doentes, o curso natural e o prognóstico dos doentes com MDS varia consideravelmente e a individualização do tratamento é aconselhável. As opções de tratamento são seleccionadas com base na pontuação prognóstica dos pacientes com MDS, juntamente com uma avaliação abrangente da idade, estado físico e conformidade do paciente. O tratamento para doentes com MDS no grupo de baixo risco inclui transfusões de sangue componente, terapia de factor hematopoiético, imunomoduladores, e medicamentos epigenéticos. A quimioterapia e o transplante de células estaminais hematopoiéticas não são geralmente recomendados para pacientes do grupo de baixo risco, mas os pacientes jovens do grupo de baixo risco podem tolerar uma terapia de alta intensidade, que se espera que produza melhores rácios de resultados/risco e taxas de sobrevivência sem progressão e globais. Os pacientes do grupo de alto risco com MDS têm um prognóstico mais fraco, são mais susceptíveis de se converterem em AML e necessitam de terapia de alta intensidade, incluindo quimioterapia e HSCT. A terapia de alta intensidade tem uma elevada taxa de complicações e morbilidade e mortalidade relacionadas com o tratamento e não é adequada para todos os pacientes.
1. tratamento de MDS de baixo risco
Refere-se a pacientes com baixo risco/risco intermédio-1 pela pontuação IPSS ≤1.0, e pacientes MDS nos grupos de muito baixo risco, baixo risco e risco intermédio com pontuação WPSS baseada na OMS ≤2.0.
(1) Princípios de tratamento.
(1) O sangue periférico é capaz de manter os seguintes níveis sem tratamento clínico activo, desde que sejam efectuadas observações regulares e modificações herbais. HGB 70-80g/L ou superior, PLT 20-30×109/L ou superior, neutrófilos em torno de 1,0×109/L.
(2) As células sanguíneas periféricas abaixo destes níveis requerem transfusão de produtos sanguíneos, e o tratamento formal só é necessário quando há febre ou infecção devido a granulocitopenia.
(2) O tratamento de apoio inclui principalmente transfusão de sangue componente e anti-infecção.
Transfusão de plaquetas: O ponto de transfusão recomendado é PLT 20 x 109 /L para aqueles com factores de risco de depleção plaquetária [infecção, sangramento, uso de antibióticos ou de timócitos globulínicos anti-humanos (ATG), etc.] e PLT 10 x 109 g/L para aqueles com doença estável.
Em doentes com deficiência de neutrófilos, o G-CSF e/ou GM-CSF pode ser administrado para atingir neutrófilos >1,0 x 109/L. A profilaxia antibiótica de rotina para infecção não é recomendada para doentes com MDS.
Terapia eritropoiética: A EPO é o principal tratamento inicial para MDS de baixo risco, pacientes dependentes de transfusão a 10.000 U/d × 3 meses, e também pode ser combinada com G-CSF. A EPO pode ser experimentada mesmo que os níveis de EPO sanguíneo sejam elevados, e a adição de G-CSF pode aumentar a resposta da linha vermelha por até 6 semanas. Para não-respondedores, a EPO pode ser adicionada à dose e o tratamento continuado durante 6 semanas. Para aqueles que respondem ao tratamento, uma vez alcançada a eficácia máxima, a dose de C-CSF e EPO é gradualmente reduzida até que a eficácia original seja mantida na dose mais baixa.
Os leucócitos e os produtos sanguíneos negativos do citomegalovírus irritados ou esgotados devem ser utilizados para doentes que planeiam transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.
(3) Terapia imunomoduladora: As drogas imunomoduladoras comummente utilizadas incluem a talidomida e a lenalidomida.
A melhoria hematológica em doentes tratados com talidomida está predominantemente na linhagem vermelha e tem um efeito duradouro, mas as melhorias nos neutrófilos e plaquetas são raras. Não foi demonstrada uma relação entre dose e taxa de resposta, e a utilização a longo prazo é mal tolerada.
A lenalidomida é eficaz nas anomalias cromossómicas 5q, mas a dose padrão (lenalidomida l0 m g/ d para 21 d) tem uma alta taxa de mielossupressão e não deve, portanto, ser utilizada em neutropenia e trombocitopenia. Em doentes com anomalias cromossómicas complexas e com mutações p53, o uso de lenalidomida pode levar à progressão da doença. Os doentes com síndrome 5q são aconselhados a utilizar primeiro EPO e a mudar para lenalidomida quando esta for ineficaz. Teste para mutações cromossómicas e p53 antes e durante a administração de lenalidomida.
Mecanismo de acção: Imunomodulação (reforço da função de imuno-vigilância das células T citotóxicas) e redução da angiogénese no tecido tumoral. É principalmente indicada em doentes com anemia como a manifestação principal, especialmente em combinação com 5q-.
REACÇÕES DE DOSAGEM E MAIOR ADVERSÃO: Lenalidomida 10mg por via oral uma vez por dia durante 3 semanas com 1 semana de folga, ou 5mg por via oral uma vez por dia continuamente. Principais reacções adversas: supressão da medula óssea e trombose venosa profunda. Talidomida 100-200mg,qn; principais efeitos adversos: sonolência, obstipação e trombose venosa profunda.
(4) Princípio da terapia imunossupressora: A polarização das células TCL e Th1, bem como os receptores mono ou oligoclonais da célula T Vβ, são detectados na maioria dos doentes de risco baixo a intermédio, sugerindo a presença de uma resposta imunitária das células T contra o clone do MDS. Se a resposta for demasiado intensa, a apoptose excessiva mediada por células T pode envolver células hematopoiéticas residuais e pode ocorrer falência da medula óssea. A imunidade excessiva das células T deve, portanto, ser moderadamente controlada. Indicações: biopsia de medula óssea com <30% de hiperplasia, alelo positivo HLA-DR15, hiperimunidade das células T; Contra-indicações: células primitivas da medula óssea ≥5%; más anomalias do cariótipo IPSS, combinadas com tumores não hematológicos. Métodos: CsA 3-5mg.kg-1.d-1, ATG/ALG para mielossupressão severa, seguido de CsA.
(5) Terapia de modificação epigenética (terapia de desmetilação)
Princípio: Ambos os medicamentos têm um efeito de desmetilação em doses baixas, provocando a reexpressão de oncogenes epigenéticos já silenciados, induzindo uma maior diferenciação e apoptose em clones malignos e inibindo a proliferação, e também aumentando a imunogenicidade das células tumorais, induzindo a expressão de uma variedade de moléculas relacionadas com a imunidade em células clonais malignas, induzindo a morte de tumores por células imunitárias in vivo; em doses altas, têm um efeito citotóxico. A metilação de Oncogene é frequente em doentes com MDS.
Indicações: Pacientes de baixo risco com hemocitopenia grave concomitante e/ou dependência transfusional.
Contra-indicações: Pacientes com MDS com mieloproliferação extremamente baixa.
Métodos: Os regimes específicos de dosagem de 5-azacitidina (AZA) e 5-aza-2-deoxictidina (Decitabine, DAC) no tratamento do MDS ainda estão a ser optimizados.
DAC: O regime recomendado é 20 mg・m2・d-1 infusão intravenosa por 3 a 5 d durante um período de 4 semanas. A maioria dos pacientes começa no final do segundo curso e alcança resultados óptimos ao mesmo tempo. A decitabina é normalmente aplicada em doses adequadas para 3 a 4 cursos sem sucesso antes de considerar a interrupção do tratamento. Uma taxa de resposta global de cerca de 25% pode ser alcançada. O aumento da duração da terapia pode melhorar a eficácia do tratamento com AZA ou decitabina.
Precauções de utilização: ① myelosuppression não deve ser tomada de ânimo leve; ② a primeira resposta ao tratamento é geralmente obtida nos 2 primeiros cursos, com um tempo médio de início de eficácia de cerca de 2 meses; ③ a duração do tratamento é determinada pela resposta ao tratamento, com alguns pacientes a necessitarem de extensão; ④ preditores: a taxa de resposta global não é elevada com um longo curso de terapia de desmetilação, e o custo do tratamento é elevado para os pacientes domésticos, pelo que é importante encontrar preditores eficazes de eficácia. É importante encontrar preditores eficazes de resultados; nenhum gene alvo foi identificado como preditor de resultados.
(6) Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas Não existe uma abordagem baseada em provas para a selecção precoce e incondicional de pacientes de baixo risco para transplante. No entanto, o TCTH alogénico deve ser uma opção decisiva para os doentes que, apesar dos vários tratamentos, não podem ser removidos da dependência de transfusões de produtos sanguíneos e podem morrer devido a falência da medula óssea. Como este tipo de MDS tem características biológicas e clínicas diferentes dos pacientes que progridem para a leucemia, o protocolo de pré-tratamento deve assemelhar-se mais ao da anemia aplástica do que o da leucemia aguda. A falha dos transplantes em doentes de baixo risco deve-se principalmente a comorbilidades relacionadas com os transplantes. O transplante periférico de células estaminais é mais eficaz do que o transplante de medula óssea.
2. tratamento de MDS intermédio a MDS de alto risco
Refere-se a doentes com risco intermédio-2/alto risco pela pontuação IPSS ≥ 1,5, e MDS de alto risco e muito alto risco pela pontuação WPSS baseada na OMS ≥ 3,0.
(1) Tratamento de apoio
①Blood transfusão
② Terapia de remoção de ferro As transfusões de sangue repetidas podem levar a uma sobrecarga de ferro e causar disfunções hepáticas e cardíacas. A sobrecarga de ferro nos doentes que recebem terapia transfusional, especialmente no MDS dependente de transfusão de glóbulos vermelhos, pode levar a uma sobrevivência global reduzida se não for tratada ou se for tratada de forma inadequada.
As medições de ferritina sérica (SF) podem reflectir indirectamente a carga de ferro do corpo, mas os níveis de SF flutuam e são susceptíveis a infecções, inflamações, tumores, doenças hepáticas e abuso de álcool. Em pacientes dependentes de transfusão de glóbulos vermelhos, o SF deve ser monitorizado 3-4 vezes por ano, e em pacientes que recebem terapia de remoção de ferro, a carga de ferro deve ser monitorizada de acordo com as directrizes para a utilização do medicamento escolhido e a função do órgão afectado deve ser avaliada regularmente. A desferrioxamina pode reduzir os níveis de SF e de ferro no fígado e no coração, dependendo da duração da administração do medicamento, da dose, da tolerância do paciente e da quantidade de sangue transfundido ao mesmo tempo. A desferrioxamina pode ser descontinuada quando o SF cai abaixo de 500 μg/L e o paciente já não necessita de transfusão de sangue, ou se a desferrioxamina já não for o ponto de máximo benefício do paciente. As drogas comummente utilizadas são a desferrioxamina, a deferrioxamina e o deferasirox.
(iii) Terapia antibiótica A aplicação profiláctica de antibióticos não é de rotina, mas a aplicação profiláctica de antifúngicos desempenha um papel na terapia de indução da leucemia mielóide aguda clássica. Em pacientes deficientes em neutrófilos com MDS de risco moderado a alto, combinado com infecções graves, podem ser administradas transfusões de granulócitos juntamente com antibióticos potentes.
(4) Factor de crescimento hematopoiético Aplicação de EPO em combinação com G-CSF para MDS reduz ou remove o risco de transfusão e não aumenta o risco de progressão para AML.
(2) Remoção de clones malignos do MDS
(1) Terapia de desmetilação: Os medicamentos actualmente disponíveis são a 5-azactidina (AZA) e a 5-azactidina 2-deoxictidina (Decitabina, DAC).
AZA: AZA 75 mg/m2 é actualmente o regime recomendado para pacientes de alto risco com MDS, administrado por via subcutânea ou por infusão intravenosa acima de 7 d para 28 d. A AZA melhora significativamente a qualidade de vida, reduz a necessidade de transfusões e retarda significativamente a transição para AML ou morte em pacientes com MDS de alto risco. Mesmo que os pacientes não consigam uma remissão completa, a AZA melhora a sobrevivência. Aqueles que não melhoram após 6 cursos da terapia AZA são transferidos para outros medicamentos, desde que a toxicidade seja tolerada e que o trabalho do sangue periférico não indique qualquer progressão.
DAC 20mg/m2/d x 5d, cada 4 semanas; dosagem ajustada de acordo com o estado do paciente.
Não há relatos de que a AZA e o DAC possam curar o MDS, mas devido ao seu efeito cumulativo sobre os clones MDS, o tratamento de manutenção é relativamente necessário.
O efeito cumulativo sobre os clones MDS torna a terapia de manutenção relativamente necessária.
② Quimioterapia.
O prognóstico é relativamente pobre para os pacientes do grupo de alto risco, especialmente aqueles com o subtipo primitivo de hiperplasia celular do MDS, e é aconselhável iniciar um tratamento semelhante ao AML, com uma taxa de remissão completa de 40% a 60%, mas a remissão é de curta duração. A idade avançada é muitas vezes difícil de tolerar. A taxa de sobrevivência global de 5 anos após a quimioterapia é de cerca de 27% para aqueles <65 anos de idade com cariótipo normal.
Os regimes de pré-excitação são citarabina de baixa dose (Ara-C) (10 mg/ m2 cada 12 h para x 14 d) mais G-CSF em combinação com aclarubicina (ACR) ou hipertrigonelina (HHT) ou desoxorubicina (IDA). Os regimes de pré-excitação são utilizados principalmente na China. Como o MDS é mais frequentemente visto na população idosa, com um estatuto de organismo mais pobre ou frequentemente com factores como doenças pulmonares crónicas, doenças cardiovasculares e diabetes mellitus que não são adequados para quimioterapia forte, a quimioterapia de baixa dose oferece uma opção de tratamento para prolongar a sobrevivência e melhorar a qualidade de vida destes pacientes. As taxas de remissão completa para o tratamento do MDS variam de 40% a 60%, com uma taxa efectiva de 60% a 70%. A idade não tem efeito significativo nos resultados, mas os pacientes com >60 anos toleram menos bem a quimioterapia.
(iii) Transplante hematopoiético de células estaminais (TCTH): Os pacientes com MDS submetidos a transplante alogénico têm uma taxa de sobrevivência sem doenças a longo prazo de apenas 30%-40%, com a mesma mortalidade, ou mesmo mais elevada, relacionada com transplantação, e os sobreviventes permanecem em risco a longo prazo de doença crónica de enxerto-versus-proprietário ou outros efeitos adversos graves. O prognóstico para pacientes com MDS que não atingiram a RC é pobre, e o TCTH é usado como terapia de salvamento para estes pacientes; a morte por recaída ou não-relâmpago continua a ser a principal causa de falha de tratamento nestes pacientes sem RC, e mesmo que a RC seja atingida após o TCTH, o período de RC é curto e é necessária uma terapia de manutenção com desmetilação para prolongar a sobrevivência global e a sobrevivência livre de eventos; alguns estudos sugerem que o uso de AZA antes do TCTH reduz a taxa de recaída no prazo de um ano e não afecta o transplante. AZA antes do HSCT demonstrou reduzir a taxa de recorrência no prazo de um ano e não afecta a eficácia do transplante. A principal razão para a falha de transplante em pacientes de alto risco é a recidiva.
Em resumo, apesar dos tratamentos acima mencionados para o MDS, não existem actualmente medicamentos disponíveis para curar a doença e acredita-se que estarão disponíveis mais e melhores agentes terapêuticos orientados, uma vez que os mecanismos moleculares são estudados em profundidade.