A infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) é um grave risco global. Das 6 mil milhões de pessoas no mundo, cerca de 2 mil milhões estão infectadas com HBV e 300,5 mil milhões estão cronicamente infectadas com HBV, 25-40% das quais acabarão por morrer de cirrose ou de carcinoma hepatocelular. A taxa de sobrevivência de 5 anos para pacientes com cirrose é de apenas 55%. O risco de carcinoma hepatocelular é 200 vezes mais elevado em doentes com hepatite B do que em doentes não-hepatite B [1. 1]. Há um consenso de que a terapia antiviral é a chave para o tratamento da hepatite B crónica.
1) Indicações para a terapia antiviral e os seus novos desenvolvimentos.
1.1 Ponto de vista 1: As directrizes da Associação Americana para o Estudo das Doenças Hepáticas (AASLD) representam o ponto de vista [1. 2] de que as decisões antivirais devem ser baseadas na medicina baseada na evidência. os estudiosos representados por Lok acreditam que embora os novos dados e informações não devam ser ignorados ao seleccionar ou alterar os regimes antivirais, o mais importante é baseá-los na qualidade da medicina baseada na evidência que está disponível na evidência clínica. Tais directrizes reflectem plenamente os princípios da medicina baseada em provas e são, por conseguinte, oficiais na orientação de decisões sobre tratamentos antivirais. Não estão sem falhas. Em primeiro lugar, são demasiado restritivas na sua abordagem ao tratamento antiviral da infecção pelo HBV, resultando na negação de tratamento a doentes que poderiam potencialmente beneficiar das mais recentes estratégias antivirais, levando os peritos a insistir que as directrizes não devem ser rígidas.
1.2 Ponto de vista 2: Um ponto de vista académico representado por Dieterich [2.1]: defende que as decisões antivirais devem basear-se no maior benefício biológico para o doente, e que o maior benefício biológico da terapia antiviral deve conduzir a um efeito preventivo sobre os danos hepáticos e o carcinoma hepatocelular primário (CHC) após a supressão completa do HBV. Por conseguinte, o objectivo principal do tratamento da infecção pelo HBV é a supressão agressiva e completa da replicação viral. Para pacientes HBsAg-positivos e HBVDNA-positivos, independentemente dos níveis de HBVDNA e ALT, devem ser feitos esforços para alcançar a supressão completa do HBV, em vez de esperar passivamente que os títulos virais aumentem, que a função hepática fique comprometida ou mesmo descompensada, e que o HCC ocorra antes de dar o tratamento.
1.3 Semelhanças e diferenças entre as duas perspectivas Ambas partilham o mesmo interesse fundamental no paciente, e ambas esperam alcançar o resultado desejado com a aplicação racional de estratégias antivirais. Contudo, as perspectivas sobre questões como a interpretação das provas e o benefício para o paciente são diferentes e, por conseguinte, as opiniões sobre o tratamento podem ser diferentes. Para a hepatite B crónica (CHB) com ALT elevada, a gestão de ambas é largamente consistente. Contudo, para os portadores de HBV com HBVDNA positivo e ALT persistentemente normal, as directrizes centram-se na prevenção e tratamento da actividade da hepatite e não recomendam a administração de terapia antiviral porque.
(i) O HBV não causa, neste momento, um comprometimento significativo da função hepática.
(ii) O hospedeiro está num estado de tolerância imunológica ao HBV e responde mal ao IFN, o que dificulta a obtenção de supressão viral eficaz e a conversão serológica HBeAg/anti-HBe.
(iii) Os análogos nucleósidos são difíceis de eliminar completamente o HBV e o tratamento a longo prazo pode levar à resistência aos medicamentos e estimular danos hepáticos. Em contraste, Dieterich concentra-se na prevenção do HCC e prefere administrar terapia antiviral porque a persistência do HBV é susceptível de causar actividade da hepatite, cirrose e mesmo HCC; além disso, a integração de genes virais no cromossoma hospedeiro, mutações virais, e a transactivação do HBsAg pode activar oncogenes e/ou suprimir a expressão de oncogenes, o que pode ocorrer directamente sem actividade da hepatite ou cirrose. Por conseguinte, a relação “benefício/custo” máxima para cada paciente precisa de ser acordada com o paciente numa base caso a caso.
2. novas perspectivas sobre vários marcadores de referência antivirais
2.1 O soro elevado ALT reflecte frequentemente danos hepatocelulares e sugere que o paciente é imune ao HBV e é provável que responda bem à terapia antiviral. Quase todas as directrizes recomendam que a terapia antiviral para o CHB deve basear-se na actividade da doença hepática [3], especialmente quando o ALT excede 2 vezes o limite superior dos níveis de normal (ULN) e HBVDNA excede 105 cópias/ml. No entanto, estudos recentes descobriram que. Cerca de 20-30% dos portadores de HBV com a chamada ALT normal têm inflamação necrosante moderada ou mesmo grave do fígado, e alguns doentes têm fibrose hepática significativa confirmada por biopsia hepática [4]. Além disso, os factores de elevação ALT não são apenas factores virais, mas também álcool, drogas e factores auto-imunes. Portanto, acredita-se que uma ALT normal não é igual à ausência de danos inflamatórios do tecido hepático, e alguns estudiosos até sugerem que a ALT não deve ser usada como um indicador de julgamento para a terapia antiviral.
2. 2HBVDNA carga HBVDNA título de HBVDNA ao nível de base está associado ao desenvolvimento de cirrose e mostra uma “relação dose-efeito” com a incidência de HCC; a relação de risco de HCC para níveis de HBVDNA acima de 104-105/ml é tão alta quanto 2,6; aqueles com menos de 104 cópias/ml têm uma tendência para desenvolver HCC. Há uma tendência para uma maior incidência de HCC naqueles com menos de 104 cópias/ml, mas isto não é estatisticamente significativo [5]. Acredita-se que existe uma “margem de segurança” para o HBVDNA no ser humano, que apoia a identificação daqueles que necessitam de terapia antiviral baseada nos valores de corte do HBVDNA. Contudo, Dieterich não concorda plenamente com esta interpretação e não se pode assumir que pacientes com baixos níveis de HBVDNA (<105-104 cópias/ml) não desenvolverão HCC associado ao HBV; enquanto o HBVDNA for detectável no organismo, apesar do seu baixo nível, deve ser administrada terapia antiviral apropriada [2.2] para minimizar a probabilidade de HCC.
2.3 Genótipos HBVOs genótipos B e C são comuns na China e podem ser utilizados como indicadores de referência não característicos para prever a terapia antiviral, mas não como base para a tomada de decisões sobre a terapia antiviral.
2.4 HBeAg positivo O HBeAg é geralmente acompanhado por um HBVDNA positivo e na sua maioria níveis altos e baixos, sugerindo uma replicação viral activa. A própria positividade do HBeAg pode aumentar o risco de HCC em 60 vezes [6]. Por outro lado, deve prestar-se atenção se a negatividade do HBeAg se deve à depuração imunológica ou à ausência da expressão HBeAg devido, por exemplo, à mutação de terminação do gene pré-C G1896A. Este último é o alvo da terapia antiviral.
2.5 HBsAgHBsAg é uma proteína estrutural indispensável do HBV e a menos que o HBVDNA seja totalmente integrado no ADN cromossómico do hepatócito hospedeiro e expresso à medida que este se replica, transcreve e exprime, não há dúvida de que a depuração do HBsAg faz o melhor desfecho terapêutico para o CHB.
2.6 Factores do hospedeiro e ambientais A idade pode ser indicativa da duração da infecção pelo HBV e do possível estado imunitário. As pessoas que se diz serem “portadores do HBV” em tenra idade desenvolvem “hepatite crónica” ou “cirrose” ou mesmo HCC na meia-idade. O risco de CHC é muito maior nos pacientes do sexo masculino do que nos do sexo feminino. O risco de HCC é muito maior nos homens do que nas mulheres, sugerindo que os factores de género, ambientais e etários estão envolvidos na regressão da hepatite B.
3. novo entendimento dos medicamentos de terapia antiviral
3.1 Sobre os análogos de nucleósidos Os análogos de nucleósidos actualmente no mercado são lamivudina, adefovir e entecavir. Além disso, a telbivudina estará disponível em breve. A lamivudina, que foi inicialmente comercializada e clinicamente utilizada, mostrou resultados sem precedentes no tratamento da hepatite B viral. No entanto, o aparecimento gradual de mutações de resistência (rtM204V/I e rtM180V/I, etc.) e efeitos de ricochete após a interrupção da droga causaram problemas não resolvidos no tratamento da hepatite. Acredita-se agora que, após a replicação viral e ricochete das mutações resistentes à lamivudina, a lamivudina deve continuar se for remediada com adefovir para prevenir o aumento da resistência ao adefovir, e a lamivudina deve ser interrompida se for remediada com entecavir para reduzir o risco de resistência ao entecavir [7], uma vez que existe um grau de resistência cruzada. A segunda é o curso do tratamento. Os análogos nucleósidos inibem significativamente a replicação do HBVDNA, e o uso a longo prazo não só reduz a inflamação hepática, como também pode inverter a fibrose hepática e reduzir o risco de falência hepática e de HCC. Portanto, com base numa ponderação cuidadosa da relação “benefício/custo”, deve ser dado um tratamento longo, combinado ou sequencial, de acordo com a condição específica de cada paciente.
3.2 Sobre a terapia com interferão. Interferão a-2b (IFNa-2b) e interferão peguilado a-2a (PEG-IFN-2a) são actualmente utilizados na prática clínica. A melhor escolha de interferão deve ser na fase activa da hepatite, curta duração da infecção viral, feminina, comportamento genético tipo B e especialmente baixo nível de replicação de HBVDNA, o que facilita a eficácia do interferão. O interferão é menos eficaz naqueles com altos níveis de replicação de HBVDNA, naqueles com agregação familiar ou transmissão vertical mãe-filho, ou naqueles com uma longa duração de infecção viral e comportamento genótipo C. Actualmente, o interferon por si só não é muito eficaz, mas existem alguns efeitos secundários, pelo que o médico precisa de tomar a decisão de tratamento correcta após uma análise detalhada e exaustiva de todos os dados do paciente. A atitude irresponsável de unilateralidade e pressa a curto prazo deve ser evitada, o que aumenta a carga sobre o paciente e faz um desperdício de recursos médicos limitados.
3.3 Sobre a co-administração. Estudos demonstraram que a lamivudina em combinação com o PEG-IFN não demonstrou particular superioridade em termos de conversão serológica HBeAg/anti-HBe e taxas de reversão ALT em comparação com o PEG-IFN apenas. No entanto, o tratamento inicial com lamivudina em combinação com PEG-IFN, adefovir ou telbivudina resultou numa taxa de resistência de apenas 2-5% após um ano, em comparação com 15-30% apenas com lamivudina [8]. Parece que o principal benefício de combinar drogas é reduzir a taxa de resistência às drogas, embora a combinação de drogas possa causar uma resistência múltipla às drogas.
4, perspectiva do tratamento con-viral da hepatite B crónica: para a infecção crónica pelo HBV, o tratamento antiviral agressivo é um consenso básico. Contudo, uma proporção significativa de profissionais médicos e do público na China ainda considera a “protecção do fígado” e a “redução de enzimas” como a base do tratamento, o que constitui um grande equívoco cognitivo. Os medicamentos antivirais a longo prazo devem ser não cumulativos, seguros e pouco tóxicos para uso a longo prazo, acessíveis e bem tolerados. Devemos procurar activamente novos medicamentos antivirais, desenvolver protocolos de tratamento razoáveis, aderir ao tratamento combinado e individualizado, combinar o uso a longo prazo com o uso intermitente e repetido, suprimir o vírus ao nível mais baixo possível, e prevenir e tratar activamente a doença para minimizar a probabilidade de HCC. O desenvolvimento de novos medicamentos antivirais que são seguros para aplicação a longo prazo, bem tolerados, economicamente adaptáveis, não causam mutação ou ricochete viral, não causam dependência de drogas, são capazes de esgotar o CCC-DNA, e alcançaram uma eficácia estável e duradoura a longo prazo. Além disso, imunoterapias específicas tais como células dendríticas e citocinas são também o foco da futura investigação e desenvolvimento.