A espironolactona é um diurético que, em princípio, tem o efeito de conservar o potássio e excretar o sódio, pelo que a suplementação de potássio não é necessária por rotina. No entanto, é necessário decidir de acordo com a situação do potássio no sangue do próprio doente, se ele próprio pertence ao estado de deficiência de potássio, é necessária uma terapia de suplementação de potássio durante a espironolactona oral. Por exemplo, a doença mais comum do sistema urinário é o síndroma de aldosteronismo primário, que pode causar uma grave baixa de potássio e pode ser tratada com espironolactona. O seu principal objetivo é evitar a perda excessiva de potássio pela urina, para que o potássio no sangue do doente não se torne demasiado baixo. Por vezes, esta doença exige um tratamento concomitante com suplementos de potássio, uma monitorização regular das alterações do potássio no sangue e, em seguida, um tratamento cirúrgico agressivo. Se o tratamento for apenas para melhorar o edema, é necessária a espironolactona, a terapêutica de substituição de potássio não é necessária por rotina e é também necessária uma monitorização regular dos níveis de pressão arterial. A espironolactona é frequentemente tratada de forma sinérgica em combinação com outros tipos de medicamentos diuréticos, por exemplo, em combinação com comprimidos de furosemida. Os dois são diuréticos e conservadores de potássio, pelo que não ocorre hipocaliémia e, por isso, não é necessária terapêutica de suplementação de potássio. No entanto, em situações específicas de doença em que se regista um baixo nível de potássio no sangue, é necessária a suplementação de potássio.