As drogas são uma importante causa de danos hepáticos. Os mecanismos pelos quais os medicamentos causam doenças hepáticas variam de medicamento para medicamento, são complexos e na maioria dos casos não são conhecidos. Alguns medicamentos têm efeitos tóxicos directos e os danos hepáticos por eles causados são geralmente previsíveis, dependentes da dose e específicos de alguns medicamentos; outros causam danos hepáticos apenas ocasionalmente em indivíduos sensíveis, independentemente da dose e imprevisíveis na sua ocorrência. Tais reacções em indivíduos sensíveis são frequentemente referidas como reacções alérgicas, mas as provas não são suficientes para uma verdadeira reacção alérgica, pelo que é melhor referir-se a elas como reacções atópicas. A distinção entre toxicidade directa dos medicamentos e reacções atópicas não é tão clara como se pensava anteriormente, por exemplo, alguns medicamentos anteriormente pensados como alérgenos a indivíduos susceptíveis podem danificar directamente as membranas celulares através dos seus intermediários tóxicos.
A classificação dos danos hepáticos relacionados com drogas não é inteiramente satisfatória, mas a maioria dos casos agudos ainda podem ser classificados como hepatocelulares, colestáticos (com ou sem inflamação) e mistos. Alguns medicamentos podem causar danos hepáticos crónicos, incluindo tumores. A hemólise induzida por drogas pode causar hiperbilirrubinemia não conjugada e icterícia ligeira, mas sem danos reais no fígado e, portanto, testes de função hepática normal.
Necrose hepatocítica
Conceptualmente, pode ser dividida em citotoxicidade directa e reactividade específica, mas esta classificação é artificial.
Citotoxicidade directa A maioria dos medicamentos com hepatotoxicidade directa causa necrose hepática relacionada com a dose e danos a outros órgãos (por exemplo, rins). Estes medicamentos causam vários tipos de danos no fígado, por exemplo, o tetracloreto de carbono e os hidrocarbonetos relacionados causam necrose e infiltração de gordura na zona alveolar hepática 3 (zona lobular central); o fósforo causa necrose principalmente na zona alveolar hepática 1 (periportal); a ingestão de várias espécies de cogumelos do género Trapdoor causa necrose hemorrágica fatal do fígado; doses elevadas de tetraciclina intravenosa, especialmente em mulheres grávidas, podem causar infiltração difusa de gotículas de gordura no fígado com uma apresentação clínica O quadro clínico assemelha-se ao da hepatite.
A overdose aguda do paracetamol analgésico não anestésico é uma causa importante de falha hepática fulminante (ver secção 263 sobre envenenamento por paracetamol). Em adultos, o paracetamol em doses >10-15g ou >4g/d durante vários dias pode esgotar o fígado de glutatião. Em condições normais, o glutatião é desintoxicado por ligação a metabolitos intermediários potencialmente tóxicos. Se esta acção for saturada, os metabolitos intermediários livres podem ligar-se a moléculas grandes no fígado, produzindo necrose hepática principalmente na zona alveolar hepática 3. Os danos microvasculares são claramente um importante mecanismo precoce de danos hepáticos.
Os danos hepáticos são frequentemente evidentes 2-5 dias após a ingestão de paracetamol, quando também existem provas clínicas e bioquímicas de necrose hepatocelular aguda. A mortalidade após ingestão de paracetamol em doses >25 g é dramaticamente aumentada; doses muito baixas podem matar os alcoólicos devido ao aumento da formação de metabolitos intermédios tóxicos após a indução de enzimas P-450 pelo etanol, o que leva ao esgotamento do glutatião nutricional. A acetilcisteína repõe o glutatião, previne a necrose hepática e pode salvar vidas se administrada dentro de 10-12 horas de intoxicação; atrasos até 16-20 horas podem ser muito ineficazes. A acetilcisteína não é tóxica e pode ser administrada por via oral e intravenosa na dose de 140mg/kg pela primeira vez e depois 70mg/kg de 4 em 4 horas durante 3 dias. A dose intravenosa é de 300mg/kg e a infusão é mantida durante 20 horas com metade da dose administrada no prazo de 15 minutos. Há provas de que o paracetamol também pode causar danos hepáticos crónicos.
O medicamento pode causar necrose hepatocelular aguda que é clinica, bioquímica e histologicamente semelhante à hepatite viral. Esta necrose hepatocitária, ao contrário da necrose tóxica acima descrita, é geralmente considerada idiosincrática, mas o mecanismo é desconhecido e pode variar de droga para droga. Há muitos medicamentos que podem causar danos hepáticos atópicos, incluindo isoniazida, metildopa, inibidores da monoamina oxidase, dores anti-inflamatórias, propiltiouracil, fenitoína de sódio e o narcótico halotano. As mais bem estudadas são a isoniazida e o halotano.
A isoniazida causa um ligeiro mas transitório aumento das transaminases em 20% dos pacientes e hepatite sintomática em 1% a 2% dos pacientes, e pode ser fatal. Os doentes com mais de 30 anos de idade e os que estão numa combinação de rifampicina parecem ser mais susceptíveis. O papel do estado acetilado é controverso, embora a probabilidade de toxicidade hepatocelular seja significativamente aumentada em indivíduos cronicamente acetilados. Ao contrário da maioria das outras hepatites induzidas por drogas, que começam dentro de algumas semanas após a administração, as lesões hepáticas induzidas por isoniazida podem não se desenvolver até um ano após a administração, quando a associação com a isoniazida é frequentemente negligenciada. Se a droga não for continuada, pode desenvolver-se hepatite crónica e cirrose. Não é claro se os danos hepáticos induzidos por isoniazida são devidos a uma reacção alérgica ou à acção de produtos hepatotóxicos, mas a maioria das provas favorecem estes últimos (ver secção 157).
A hepatite associada ao halotano é rara e ocorre em doentes que receberam múltiplos anestésicos de halotano durante um curto período de tempo. A febre inexplicada após anestesia com halotano é um sinal de aviso. O mecanismo dos danos hepáticos induzidos por halotano não é conhecido e pode estar relacionado com efeitos tóxicos de metabolitos intermediários, hipoxia celular, peroxidação lipídica e disfunção imunitária. A obesidade é um factor de risco porque os metabolitos do halotano podem ser armazenados em tecido adiposo. Em casos típicos, a hepatite grave pode ocorrer dias ou semanas após a cirurgia e é frequentemente anunciada pela febre. A hepatite associada ao flúor tem um curto período de incubação, marcadores séricos negativos para a hepatite B e C, eosinofilia ocasional ou erupção cutânea, e por vezes diferenças histológicas subtis que ajudam a distingui-la da hepatite pós-transfusão. A taxa de mortalidade desta hepatite é elevada, mas os sobreviventes recuperam frequentemente. Os anestésicos semelhantes metoxiflurano e fluoximetoxiflurano também podem causar esta síndrome.
Cholestasis
Muitos medicamentos podem causar uma reacção colestática primária. O mecanismo é muitas vezes pouco claro, mas clinicamente a colestase pode ser dividida em pelo menos dois tipos: fenotiazina e esteroidal. A colestase de fenotiazina é uma reacção inflamatória periportal, frequentemente com um início rápido, febre, e níveis elevados de transaminase e fosfatase alcalina. Esta colestase é difícil de distinguir da obstrução biliar extra-hepática, mesmo através de biopsia hepática. A reacção pode ser específica a cada indivíduo, e assim, em alguns casos, pode ocorrer eosinofilia e outras manifestações alérgicas. Contudo, outras evidências sugerem que esta reacção é o resultado de um efeito tóxico directo nas pequenas condutas biliares intra-hepáticas devido à interferência com a actividade da membrana ATPase. Este tipo de colestase ocorre em aproximadamente 1% dos pacientes que tomam clorpromazina, enquanto que este tipo de dano hepático raramente ocorre em pacientes que tomam outras fenotiazinas. Os pacientes recuperam geralmente completamente após a paragem da droga, mas muito poucos pacientes podem desenvolver cirrose biliar crónica, mesmo após a paragem da droga. Outros medicamentos, tais como antidepressivos tricíclicos, clorossulfonilureia, pautazona e eritromicina inodora também podem causar lesões semelhantes, mas não se sabe se estes medicamentos desenvolvem doenças hepáticas crónicas.
A colestase esteroidal é uma reacção colestática simples com resposta muito suave ou sem resposta inflamatória nos hepatócitos. O início é geralmente lento e não há sintomas sistémicos. A fosfatase alcalina é elevada, mas as transaminases não são significativamente alteradas. A biopsia hepática é apenas sugestiva de colestase na região central e raramente há uma reacção portal ou perturbação hepatocelular. O paciente recuperará após a descontinuação do medicamento. Esta colestase pode ser causada por contraceptivos orais, metiltestosterona e medicamentos relacionados, a maioria dos quais são hormonas esteróides alquiladas na posição C-17. Esta síndrome ocorre em aproximadamente 1-2% das mulheres que tomam contraceptivos orais. A prevalência desta síndrome varia de país para país, provavelmente devido a factores genéticos. A reacção da droga pode ser devida a uma resposta fisiológica esmagadora às hormonas sexuais que promovem a formação da bílis, em vez de uma reacção alérgica imune ou um efeito membranotóxico. Embora não seja conhecido o mecanismo exacto pelo qual estes medicamentos causam disfunção de transporte biliar, eles afectam gravemente o fluxo de fluidos e a motilidade ciliar nas condutas biliares.
A colestase esteróide está intimamente relacionada com a colestase da gravidez (ver secção 250). As mulheres que sofreram colestase gestacional desenvolvem frequentemente colestase farmacológica quando tomam contraceptivos orais, e de forma semelhante as mulheres que tomam contraceptivos orais com colestase farmacológica são propensas a desenvolver a colestase gestacional.
Reacções mistas
Alguns medicamentos podem causar sarcoidose ou outros de difícil classificação, conhecidos como disfunções hepáticas mistas. Estes incluem ácido aminosalicílico, sulfonamidas, certos antibióticos, quinidina, alopurinol, ácido valpróico e aspirina. As elevações subclínicas de transaminases causadas por lovastatina e medicamentos reguladores do colesterol relacionados não são incomuns, mas os danos hepáticos graves são raros. Muitas drogas antineoplásicas também podem causar este tipo de lesão hepática, e o mecanismo varia de droga para droga.
Doença hepática crónica
Os danos hepáticos progressivos causados pela isoniazida, metildopa e furantadina são difíceis de distinguir da hepatite crónica. Alguns pacientes têm um início agudo de hepatite, outros têm um início insidioso que pode eventualmente evoluir para cirrose. A hepatite crónica com manifestações de fibrose hepática tem sido relatada em doentes que têm tomado paracetamol em doses inferiores a 3g por dia durante um longo período de tempo. Os alcoólicos são particularmente susceptíveis e a presença de níveis muito elevados de transaminase, especialmente AST (raramente acima dos 300 IU só na hepatite alcoólica), deve ser suspeita nos alcoólicos. O medicamento cardíaco amiodarona pode ocasionalmente causar lesões hepáticas crónicas com alterações histológicas semelhantes à doença hepática alcoólica, incluindo a presença de vesículas de Mallory; a deposição de fosfolípidos de membrana é um dos mecanismos patogénicos.
Como mencionado acima, a clorpromazina raramente causa colestase crónica com fibrose biliar. A infusão arterial transhepática de agentes quimioterápicos (especialmente fluorouracil) pode causar lesões tipo colangite esclerosante; o metotrexato crónico (normalmente usado para tratar psoríase ou artrite reumatóide) pode causar insidiosamente fibrose hepática progressiva, o que é geralmente pouco notável nos testes de função hepática e requer uma biopsia hepática para confirmar o diagnóstico. Embora a fibrose hepática induzida por metotrexato seja pouco comum na prática clínica, a maioria dos autores recomenda a biopsia hepática periódica se a dose cumulativa tiver atingido 1,5-2g. Os agentes arsénicos podem causar fibrose hepática não esclerótica e hipertensão portal, e a fibrose hepática crónica ocorre ocasionalmente em hobbistas saudáveis que tomam grandes quantidades de vitamina A ou niacina. Em muitos países tropicais e subtropicais, o consumo de alimentos bolorentos contendo aflatoxinas pode ser uma causa importante de doença hepática crónica e de carcinoma hepatocelular.
Há provas consideráveis de que os contraceptivos orais podem ocasionalmente causar adenomas hepáticos benignos, mas raramente carcinoma hepatocelular, para além da colestase acima descrita (ver secção 47 sobre o cancro primário do fígado). Além disso, os contraceptivos orais podem aumentar o tamanho das lesões nodulares hiperplásicas focais (malformações adenomatosas) no fígado, mas esta correlação não indica que sejam factores causais. Adenomas e hiperplasia nodular focal muitas vezes não têm manifestações clínicas, mas podem apresentar-se com ruptura intra-abdominal súbita e hemorragia que requer laparotomia urgente. Os contraceptivos orais também têm tendência a causar hipercoagulação sistémica, e as mulheres que tomam contraceptivos orais podem frequentemente desenvolver trombose venosa hepática, o que pode levar à síndrome de Budd-Chiari. Além disso, estes medicamentos podem promover a formação de cálculos biliares e aumentar a incidência de pedras nos canais biliares.