A ciclofosfamida é um medicamento essencial no tratamento do LES. A eficácia do CTX no tratamento do LES tem sido comprovada em muitos ensaios clínicos, mas o CTX está associado a uma série de efeitos secundários. No entanto, o CTX está associado a uma série de efeitos secundários, incluindo infecção, supressão gonadal e malignidade. Isto torna difícil alcançar um equilíbrio óptimo de eficácia e efeitos secundários na prática clínica. Isto levou a uma série de diferentes opções de tratamento e novas alternativas potenciais ao CTX.
1. regimes tradicionais de tratamento CTX
Os estudos controlados para o tratamento do LES começaram na década de 1960, com pequenas amostras iniciais demonstrando que embora o CTX oral tivesse uma taxa de recidivas a longo prazo inferior à da prednisona oral, não houve uma melhoria significativa da eficácia em comparação com esta última.
Os Institutos Nacionais de Saúde realizaram uma série de ensaios clínicos controlados de CTX para o LES e concluíram que a terapia por choque ciclofosfamida intermitente era significativamente melhor do que a prednisona sozinha no controlo da progressão da doença renal, induzindo a remissão e protegendo a função renal, lançando assim as bases para a CTX como um agente importante no tratamento do LES.
Austin et al. descobriram que não havia diferença significativa na eficácia do IV-CTX em comparação com o CTX oral, mas a incidência de efeitos secundários tais como cistite hemorrágica e tumores era significativamente menor. O regime de tratamento padrão é o regime NIH, que é dividido num período de indução de 6 meses e num período de manutenção de 2 anos. A fase de indução consiste em 6-7 meses de IV-CTX uma vez/mês, sozinho ou em combinação com metilprednisolona intravenosa (glucocorticóides orais são frequentemente utilizados como alternativa a 6 meses de metilprednisolona intravenosa). O tratamento de manutenção é IV-CTX uma vez a cada 3 meses durante 2 anos, ou durante 1 ano após a remissão.
Este regime não é eficaz em todos os pacientes. No estudo do NIH, 25% dos pacientes experimentaram uma duplicação de creatinina. Além disso, os afro-americanos respondem menos bem aos CTX do que os caucasianos.
2. efeitos secundários do tratamento CTX
Os efeitos secundários imediatos do tratamento IV-CTX incluem náuseas, vómitos, fadiga e queda de cabelo (geralmente desbaste em vez de calvície). As náuseas e vómitos podem ser tratados profilaticamente com antieméticos, incluindo ondansetron, dolasetron e palonosetron. Os antagonistas de 5-HT3 em combinação com dexametasona são mais eficazes do que o tratamento isolado, e para as náuseas graves e vómitos a segunda geração de antagonistas de 5-HT3 palonosetron em combinação com dexametasona é mais eficaz do que a primeira geração de antagonistas de 5-HT3 ondansetron e dolasetron em combinação com dexametasona.
A prevenção de náuseas e vómitos graves retardados pode ser conseguida com clorpromazina, um antagonista de 5-HT3 e dexametasona, que são todos igualmente eficazes. A fraqueza é a queixa mais comum nos doentes tratados com CTX e não está geralmente directamente relacionada com anemia ou desidratação. Outros efeitos secundários mais graves que não ocorrem imediatamente incluem a mielossupressão, supressão gonadal, bexiga hemorrágica e malignidade.
A supressão da medula óssea devido ao CTX está frequentemente relacionada com a dose? O factor estimulante das colónias de granulócitos não é recomendado neste momento, pois pode levar à actividade de lúpus. A dose de CTX deve ser reduzida imediatamente na presença de mielossupressão ou lesão renal, e se a citopenia (contagem de neutrófilos 2 000/μL ou contagem de plaquetas 100 000/μL ocorrer antes do próximo IV-CTX) então o tratamento seguinte deve aguardar até as células sanguíneas voltarem ao normal. Se a próxima IV-CTX for devida mas a hemocitopenia reaparecer, a dose de CTX deve ser reduzida em 25% (excepto nos casos em que a hemocitopenia é devida ao LES, como evidenciado por testes auxiliares como a aspiração de medula óssea). Se estiverem presentes danos renais, recomenda-se uma redução de 25% na dose de CTX para creatinina sanguínea de 250-500 μmol/L e uma redução de 50% para creatinina sanguínea superior a 500 μmol/L.
Os doentes com LES são inerentemente susceptíveis à infecção. Pensava-se anteriormente que o uso de CTX era mais susceptível de induzir e exacerbar as infecções. Um estudo recente mostrou que a incidência de infecção em doentes com LES era de 29% e que a doença pulmonar, a dose de glicocorticóides e o uso de drogas antimaláricas estavam independentemente associados à infecção pelo LES, mas o uso de drogas imunossupressoras? incluindo CTX, azatioprina, ciclosporina, metotrexato ou micofenolato, não aumentaram o risco de infecções importantes como Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis e Streptococcus pneumoniae, e este estudo concluiu que os pacientes que tinham sido tratados com antimaláricos eram menos propensos a desenvolver infecções.
A supressão do Gonadal é um efeito secundário muito grave do CTX. Em pacientes do sexo feminino, uma análise de regressão linear múltipla mostrou que a toxicidade CTX para as gónadas estava linearmente relacionada com a idade, raça, duração da doença e SDI, sendo a idade o factor determinante e os não caucasianos mais susceptíveis de sofrer danos gonadais, e quanto mais jovem for o paciente, menor a duração da doença e menor o SDI basal, menor o efeito tóxico. Em pacientes do sexo masculino? a grande maioria dos doentes tem espermatogénese não afectada? A testosterona injectada intramuscularmente tem um efeito protector sobre a fertilidade.
A cistite hemorrágica em doentes com LES pode ser devida tanto à própria doença como aos efeitos adversos dos agentes imunossupressores utilizados, tais como o CTX, cujos efeitos tóxicos sobre o epitélio do tracto urinário se devem principalmente à sua acroleína metabólica. O mesilato de sódio liga-se à acroleína, pelo que a administração de CTX juntamente com o mesilato de sódio e a hidratação pesada pode reduzir os efeitos tóxicos de CTX na bexiga.
Contudo, alguma cistite hemorrágica está associada ao vírus BK e a terapia antiviral do cidofovir é eficaz. Foi também relatado que o oxigénio hiperbárico é eficaz na cistite hemorrágica refratária. Contudo, o desenvolvimento de tumores em doentes com LES é devido ao CTX, ao próprio LES ou a uma combinação de ambos? É necessária mais investigação.
3. dose baixa, curso curto de tratamento
O regime de baixas doses de CTX para o LES é de IV-CTX 500 mg uma vez cada quinzena para um total de 6 doses, seguido de azatioprina oral durante o período de manutenção. 90 pacientes com LES foram divididos aleatoriamente em dois grupos por Houssiau et al. e dado o regime de baixas doses (IV-CTX 500 mg uma vez cada quinzena para um total de 6 doses) e o regime convencional (IV-CTX uma vez/mês durante 6 meses, seguido de 2 doses de 3 em 3 meses). Durante o período de manutenção, todos os pacientes receberam AZA oralmente em combinação com glicocorticóides. As taxas de remissão renal foram de 71% e 54% nos regimes de baixa dose e convencional, respectivamente, sem diferença estatisticamente significativa. Após 73 meses de seguimento, não houve aumento significativo na incidência de doença renal em fase terminal ou um aumento de 1 vez mais na creatinina sanguínea no grupo das doses baixas em comparação com o grupo convencional, e os dois regimes eram comparáveis em eficácia, com um melhor prognóstico para os doentes que experimentaram uma diminuição significativa na creatinina sanguínea e na proteína da urina nos primeiros 6 meses de tratamento.
Não houve diferença na mortalidade, duplicação persistente da creatinina e incidência de doença renal em fase terminal no grupo de baixas doses após 10 anos de seguimento. Isto pode estar relacionado com o facto de os pacientes com LES neste ensaio serem predominantemente caucasianos. A maioria dos pacientes ainda se encontrava em terapia oral glucocorticoide, imunossupressora e anti-hipertensiva nesta altura.
4. CTX de alta dose
A dose elevada de CTX para o LES é IV-CTX 50 mg/kg para 4 d. A dose elevada de CTX para o LES é derivada do tratamento da anemia aplástica.
O exame da medula óssea de vários pacientes AA que tinham sobrevivido a longo prazo após o transplante alogénico de medula óssea revelou que as suas células de medula óssea eram de origem própria e não de origem de enxertos, sugerindo que não foi o transplante de medula óssea que curou estes pacientes AA, mas sim o pré-tratamento prévio com uma dose elevada de CTX. Foi então realizado um ensaio clínico de CTX de alta dose para o tratamento de pacientes AA e os resultados foram bem sucedidos.
A CTX de alta dose tem sido utilizada desde então no tratamento de várias doenças auto-imunes, incluindo o LES, pelo mecanismo que as células estaminais hematopoiéticas normais expressam níveis elevados de aldeído desidrogenase? O mecanismo é que as células estaminais hematopoiéticas normais expressam níveis elevados de aldeído desidrogenase e sobrevivem aos efeitos de altas doses de CTX, enquanto que os linfócitos que são anormalmente activados para produzir uma resposta auto-imune são completamente removidos por CTX.
O sistema imunitário do paciente é então reconstruído? a tolerância imunitária normal é recuperada. Os regimes de altas doses podem ser considerados para pacientes com LES refractários que não tenham conseguido responder aos regimes convencionais.
A segurança da terapia com altas doses de IV-CTX foi demonstrada em estudos anteriores por Petri et al. Os efeitos secundários gerais incluem alopecia temporária, náuseas, displasia de curta duração e neutropenia com febre, que ainda são geralmente tolerados pelos doentes (transfusões de plaquetas para aqueles com tendências a sangrar abaixo de 10 × 109/L, e suspensões de eritrócitos para aqueles com uma pressão de eritrócitos inferior ou igual a 25%.
Os medicamentos imunossupressores como a ciclofosfamida, azatioprina, benzoato de azadiractina (CB1348), metotrexato e ciclosporina são todos eficazes no tratamento do LES, sendo o CTX mais eficaz. A eficácia a longo prazo do CTX tem sido observada pelos Institutos Nacionais de Saúde nos EUA.
(1) A eficácia do choque CTX foi melhor do que a do grupo de prednisona, do grupo AZP e do grupo CTX oral sozinho.
(2) O choque CTX teve menos efeitos secundários do que o CTX oral a longo prazo (incluindo queda dos glóbulos brancos, infecção, cistite hemorrágica, supressão gonadal e tumores simultâneos).
(3) Os pacientes mais jovens têm melhores resultados com CTX do que aqueles com idade >30 anos.
O choque CTX + hormonas é actualmente considerado o melhor regime para o tratamento da nefrite activa do lúpus eritematoso (LE), o principal medicamento para o tratamento da nefrite grave do lúpus (LN) é o CTX e não para as hormonas, e o tratamento com choque hormonal sem análogos citotóxicos é um novo conceito de tratamento ineficaz para o LN tipo IV. Isto mostra a importância dos imunossupressores, especialmente CTX, no tratamento do LES grave, mas actualmente, a China atribui mais importância às hormonas do que aos imunossupressores, devido ao medo de efeitos secundários. Pode ser utilizado desde que seja acompanhado de perto. A ciclosporina é eficaz em certos LES dependentes de hormonas ou resistentes a drogas. É eficaz em LN, proporcionando alívio precoce dos sintomas e proteinúria, e pode ser utilizado durante 3-4 meses de tratamento contínuo com uma redução gradual na dose (2,5mg/kg/d inicialmente) e um choque CTX meio mês antes da descontinuação para reduzir a recidiva após a descontinuação. Contudo, devido à sua toxicidade e custo elevado, não é geralmente utilizado como droga de escolha no tratamento do LES, mas é mais adequado para aqueles que falharam ou não podem tolerar o tratamento com CTX.