Efeitos secundários do Imatinib Fase crónica: a dose inicial recomendada é de 400 mg uma vez por dia. Fase acelerada e aguda: a dose inicial recomendada é de 600 mg uma vez por dia, aumentando para 800 mg, se necessário Fase crónica Neutrófilos (ANC) <1,0x10^9/L e/ou plaquetas <50x10^9/L: suspender o imatinib até ANC ≥1,5x109/L e plaquetas ≥75x109/L, depois continuar o imatinib numa dose inicial de 400 mg. Se os neutrófilos forem novamente <1,0x10^9/L e/ou as plaquetas <50x10^9/L, descontinuar até ≥1,5x10^9/L e plaquetas ≥75x109/L, e depois tratar com 300 mg de imatinib. Fase acelerada e aguda Neutrófilos <0,5x10^9/L e/ou plaquetas <10x10^9/L: Os doentes podem ter citopenia relacionada com a doença. Se a citopenia não estiver relacionada com a doença, reduzir a dose para 400 mg. Se a citopenia persistir durante 2 semanas, reduzir novamente a dose para 300 mg. Se a citopenia persistir durante 4 semanas, interromper o imatinib até que a ANC seja ≥1,0x109/L e a contagem de plaquetas ≥20x109/L, retomando depois a terapêutica com uma dose de 300 mg. Os factores de crescimento podem ser utilizados em combinação com o imatinib em doentes com neutropenia persistente. A anemia deve ser excluída como nutricional e transfundida, se necessário. Tentar não utilizar eritropoietina por receio de uma probabilidade trombótica elevada. Toxicidade não hematológica Bilirrubina >3x IULN ou transaminases hepáticas >5x IULN (limite superior do normal): suspender o imatinib até que a bilirrubina seja <1,5x IULN (limite superior do normal) e os níveis de transaminases sejam <2,5x IULN. Dose diária de imatinib reduzida para (400-300 mg, 600-400 mg ou 800-600 mg). Hepatotoxicidade grave ou retenção de líquidos grave: suspender o imatinib até à resolução do evento. O tratamento pode ser retomado conforme apropriado, dependendo da gravidade do evento. Os doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina [CrCl] = 20-39 mL/min) devem receber 50% da terapêutica recomendada, com as doses iniciais e futuras a aumentar conforme tolerado. Não é recomendada uma dose superior a 600 mg em doentes com insuficiência renal ligeira (CrCl = 40-59 ml/min). Doses superiores a 400 mg não são recomendadas para doentes com insuficiência renal moderada. O imatinib deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência renal grave. Retenção de líquidos (ou seja, derrame pleural, derrame pericárdico, edema, ascite): diurese, redução da dose, interrupção ou descontinuação. Considerar a realização de ecocardiografia para avaliar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Não é necessário alterar a medicação. Perturbações gastrointestinais: tomar o medicamento com uma refeição e beber um grande copo de água. Cãibras musculares: tomar cálcio e hidratação. Erupção cutânea: esteroide local ou sistémico, redução da dose, interrupção da dose ou interrupção da dose. Efeitos secundários do nilotinib Fase crónica recentemente diagnosticada: a dose inicial recomendada é de 300 mg duas vezes por dia. Fase crónica ou acelerada de resistência ou de fraca eficácia terapêutica: a dose inicial recomendada é de 400 mg duas vezes por dia. Fase aguda: a dose inicial recomendada é de 400 mg duas vezes por dia. O nilotinib prolonga o intervalo QT. Antes de tomar nilotinib, é necessário monitorizar regularmente a hipocaliemia ou a hipomagnesemia, bem como corrigir as deficiências. Deve ser efectuado um eletrocardiograma (ECG) antes da administração, 7 dias após o tratamento e uma monitorização regular. Foi notificada a ocorrência de morte súbita em doentes tratados com nilotinib. Evitar combinações de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e inibidores fortes do CYP3A4. Os doentes devem evitar comer 2 horas antes e 1 hora depois de tomarem o medicamento. Tempo QT prolongado Intervalo QT >480 ms ECG: Suspender o nilotinib. Se os níveis séricos de potássio e magnésio estiverem baixos ou no limite inferior do normal, suplementar para o limite superior do normal. Se o intervalo QT voltar a ser <450 ms e dentro de 20 ms da linha de base no prazo de 2 semanas, retomar a dose anterior. Se, após 2 semanas, o intervalo QT estiver entre 450 e 480 ms, reduzir a dose para (400 mg uma vez por dia). Se, após a redução da dose, o intervalo QT voltar a ser >480 ms, o nilotinib deve ser descontinuado. Devem ser realizados electrocardiogramas para detetar o intervalo QT 7 dias após qualquer dose. Hematotoxicidade Fase crónica ou acelerada, ANC <1,0x10^9/L, e/ou plaquetas <50x10^9/L: suspender o nilotinib e monitorizar as contagens sanguíneas. Se ANC >1,0×10^9/L e plaquetas >50×10^9/L em 2 semanas, continuar a dose anterior; se as contagens sanguíneas permanecerem baixas por mais de 2 semanas, reduzir a dose para 400 mg uma vez ao dia. Tratamento com dasatinib Fase crónica: a dose inicial recomendada é de 100 mg uma vez por dia. Fase acelerada e aguda: a dose inicial recomendada é de 140 mg uma vez por dia. Fase crónica ANC <0,5x10^9/L ou plaquetas <50x10^9/L: Suspender o dasatinib até ANC ≥1,0x10^9/L e plaquetas ≥50x10^9/L, depois continuar com o dasatinib. Na dose inicial, se a recuperação ocorrer em ≤ 7 dias. Se as plaquetas <25x10^9/L ou recorrência de ANC <0,5x10^9/L persistirem por >7 dias, descontinuar o dasatinib até ANC ≥1,0×10^9/L e plaquetas ≥50×10^9/L, depois retomar o dasatinib no segundo episódio uma vez por dia com uma redução da dose de 80 mg uma vez por dia. uma vez por dia (para doentes com um novo diagnóstico) reduzir ainda mais a dose para 50 mg, ou Descontinuação do dasatinib (para doentes resistentes ou refractários à terapêutica anterior, incluindo o imatinib). Fase acelerada e aguda, ANC <0,5x10^9 e/ou plaquetas <10x109/L: Os doentes podem apresentar citopenia relacionada com a doença. Se a hematopenia não estiver relacionada com a doença, suspender dasatinib até ANC ≥ 1,0x10^9 e plaquetas ≥ 20x10^9 e voltar à dose inicial. Se voltar a diminuir, suspender o dasatinib até ANC ≥1,0x10^9 e plaquetas ≥20x10^9 uma vez por dia e retomar o dasatinib numa dose reduzida de 100 mg (segunda redução) ou 8 mg uma vez por dia (terceira redução). Os factores de crescimento podem ser utilizados em combinação com dasatinib em doentes com neutropenia e trombocitopenia persistentes. Toxicidade não hematológica Se ocorrer uma reação adversa não hematológica grave com dasatinib, o tratamento deve ser suspenso até à resolução ou melhoria do evento. Posteriormente, dependendo da gravidade inicial do evento, o tratamento pode ser retomado com uma dose reduzida, conforme apropriado. Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP): um efeito secundário raro mas significativo. O dasatinib pode causar HAP, que pode ocorrer em qualquer altura após o início da doença, incluindo mais de um ano de tratamento. A HAP pode reaparecer após a descontinuação do dasatinib. Avaliar os doentes quanto a potenciais sinais e sintomas de doença cardiopulmonar antes e durante o início da terapêutica com dasatinib. Se a HAP for confirmada, o dasatinib nunca deve ser reaplicado. Intervenções específicas Eventos de retenção de fluidos (ou seja, ascite, edema, derrames pleurais e pericárdicos): diuréticos, cuidados de enfermagem. Derrame pleural/pericárdico: diuréticos, suspensão do TKI. Considerar esteróides a curto prazo (prednisona) 20-50 mg/dia durante 3-4 dias se o doente tiver sintomas significativos, pode diminuir para 20 mg/dia durante 3-4 dias); o dasatinib terá de ser reduzido gradualmente após a resolução do tratamento. Perturbações gastrointestinais: tomar o medicamento com uma refeição e beber um grande copo de água. Erupção cutânea: esteróides locais ou sistémicos, redução da dose, interrupção da dose ou interrupção da dose. O flumatinib é um medicamento de 2 gerações disponível na China e, num estudo liderado pelo Professor Wang Jianxiang, 394 doentes na fase crónica foram aleatoriamente designados para receber flumatinib (600 mg uma vez por dia) versus imatinib (400 mg uma vez por dia) [1]. Aos 12 meses, mais doentes receberam flumatinib (23% versus 12%) e nenhum doente progrediu em comparação com os que receberam imatinib (versus quatro doentes que receberam imatinib). Os acontecimentos adversos, como edema, dor nas extremidades, erupção cutânea, neutropenia, anemia e hipofosfatemia, foram mais frequentes no grupo do imatinib, enquanto a diarreia e as elevações da alanina aminotransferase foram mais frequentes no grupo do flumatinib. A diferença entre este ensaio e os grandes estudos de fase 3 de outros medicamentos 2G é que apenas 7% dos doentes apresentavam um risco elevado.