Os medicamentos para o tratamento da asma podem ser divididos em duas categorias principais: medicamentos de controlo e medicamentos de alívio, que são descritos abaixo.
Medicamentos que controlam a asma: São medicamentos que conseguem o controlo clínico da asma principalmente através dos seus efeitos anti-inflamatórios e requerem uma utilização diária e a longo prazo. Incluem principalmente glucocorticoides inalados, moduladores de leucotrieno, agonistas de longa acção inalados β2 agonistas, teofilina, cromogranina, agonistas de longa acção oral β2-agonistas, glucocorticoides sistémicos e drogas anti-alérgicas orais.
(i) Glucocorticoides inalados
Os glicocorticóides têm poderosos efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, e são actualmente os medicamentos mais eficazes para controlar a asma. A eficácia dos glicocorticóides na asma consiste principalmente em reduzir a resposta inflamatória da mucosa brônquica, que se manifesta na inibição da activação de células inflamatórias, no recrutamento e libertação de citocinas e mediadores inflamatórios, na melhoria do edema inflamatório da mucosa das vias aéreas e no atraso do processo de remodelação das vias aéreas em doentes com asma brônquica. Além disso, os glicocorticóides têm um efeito upregulatório sobre o músculo liso das vias aéreas β2-adrenoceptores.
2. ICS comummente utilizado
A inalação de ICS a longo prazo pode aliviar os sintomas da asma, melhorar a qualidade de vida, melhorar a função pulmonar, reduzir o número de ataques de asma, prevenir alterações irreversíveis das vias respiratórias e, por fim, reduzir a mortalidade. As principais ICS normalmente utilizadas são o dipropionato de beclometasona (Bicodona, BDP), budesonida (Pramipex, BUD) e o propionato de fluticasona (Co-codona FP). Além das diferentes propriedades farmacológicas, tais como a lipofilicidade e a afinidade de ligação dos receptores glucocorticóides, os seus dispositivos de inalação também diferem, o que afecta directamente o efeito terapêutico da ICS.
3. principais efeitos secundários dos glucocorticoides inalados
(1) Efeitos secundários locais: principalmente infecção por Candida da orofaringe, rouquidão, etc.
(2) Efeitos secundários sistémicos: incluem principalmente a supressão da função adrenocortical, redução da densidade óssea, catarata e glaucoma, etc. A budesonida e a fluticasona são menos susceptíveis de causar efeitos secundários em doses terapêuticas e não causam efeitos secundários sistémicos em doses inferiores a 400ug de budesonida ou o seu equivalente por dia. Não há provas de estudos actuais de que a ICS aumente o risco de infecções pulmonares, incluindo infecções de tuberculose, e a tuberculose activa não é uma contra-indicação ao tratamento com ICS.
(ii) modificadores de leucotrieno
Os moduladores de leucotrieno são a única nova classe de mediadores anti-inflamatórios que foi desenvolvida com sucesso em estudos desde 1989 até ao presente, e em 2006 a GINA recomendou moduladores de leucotrieno como uma alternativa à ICS de baixa dose para o tratamento de primeira linha da asma ligeira persistente. No entanto, os moduladores mediadores únicos são muito menos eficazes do que β2-agonistas e glicocorticóides para acalmar a asma na prática clínica. Existem 2 tipos de moduladores de leucotrieno comummente utilizados na prática clínica.
1. Zallust (Zileuton, nome comercial Encore): adultos e crianças com 12 anos ou mais (incluindo 12 anos), dose inicial 20mg duas vezes por dia.
2. Montelukast (nome comercial Sunelukast): Adultos e crianças com 15 anos ou mais (incluindo 15 anos), 1 comprimido (10mg) diariamente, crianças com 6 a 14 anos, 1 comprimido (4mg) diariamente.
(iii) Inalado de longa acção β2 agonistas (LABA)
1. β2-receptor é uma glicoproteína constituída por um polipeptídeo 413 aminoácidos com um peso molecular de aproximadamente 46.500 Da (Daltons). β2-receptor é um tipo de receptor de proteína G acoplada e tem características comuns de receptores de proteína G acoplada. β2-receptor tem uma ampla distribuição no sistema respiratório (músculo liso das vias aéreas, epitélio das vias aéreas, vasos sanguíneos e o seu endotélio, células alveolares tipo II, nervos colinérgicos no tecido pulmonar, nervos sensoriais, etc.). A densidade de distribuição dos receptores β2 nas vias aéreas aumenta com a classificação das vias aéreas, sendo mais densa nas vias aéreas pequenas do que nas vias aéreas maiores e mais elevada na região alveolar. Os principais efeitos da ligação do β2-agonista aos receptores β2 (por exemplo, relaxamento do músculo liso brônquico, aumento do movimento ciliar e da depuração do muco, redução da exsudação, redução do edema das vias aéreas, inibição de mediadores celulares inflamatórios, etc.) são conducentes ao alívio e eliminação do sibilo, e são fortes e rápidos, com eficácia fiável. Os efeitos são fortes e rápidos, com uma eficácia fiável.
2. classificação
De acordo com as propriedades farmacológicas e aplicações clínicas, β2-agonistas estão divididos em quatro categorias.
O primeiro grupo tem um início rápido e uma longa duração de acção (>12h), tal como o formoterol inalado;
O segundo grupo tem um início lento e uma longa duração de acção, por exemplo salmeterol inalado, bambuterol oral;
O terceiro grupo tem um início lento e uma curta duração de acção, por exemplo, terbutalina oral, salbutamol;
A quarta categoria tem um rápido início de acção, mas uma curta duração de acção, como terbutalina inalada ou salbutamol.
3.Characteristics da LABA
(1) Não é recomendado para utilização isolada, não reduz a inflamação das vias aéreas na asma, pode ser utilizado para prevenir o broncoespasmo induzido pelo exercício, e tem uma duração de prevenção mais longa do que os agonistas beta2 de acção rápida inalados (SABA).
(2) Melhor em combinação com ICS: Quando o controlo da asma não pode ser alcançado apenas com doses moderadas de ICS, uma combinação de LABA é o melhor tratamento para melhorar a pontuação dos sintomas, reduzir os ataques nocturnos de asma, melhorar a função pulmonar, reduzir a dosagem de SABA e reduzir o número de ataques agudos.
(3) A maioria dos pacientes consegue o controlo mais rapidamente do que apenas a ICS quando combinada com a ICS de baixa dose.
(4) A forma combinada de formoterol e budesonida pode ser utilizada como medicação de emergência e de manutenção, administrada conforme necessário para prevenir ataques agudos, e doses mais baixas podem melhorar o controlo da asma.
4.Commonly usado LABA
(1)Salmeterol: um lipofílico de acção prolongada β2 agonista, não recomendado para uso isolado, mas em combinação com corticosteróides inalados, dose inalada: 50ug por dose, 2 a 4 vezes por dia.
(2) Formoterol: Um agonista de acção rápida de longa duração β2 agonist, dose inalada: pelo menos 12ug, dose máxima de 54ug por dia, pode ser aplicado conforme necessário. A dose oral mínima é de 80ug.
5. efeitos colaterais
Os efeitos secundários que ocorrem com os agonistas beta2 estão relacionados com a dose e resultam da estimulação de demasiados agonistas beta2, principalmente quando administrados por via oral e intravenosa, com menos dose necessária para a terapia inalatória e significativamente menos efeitos sistémicos.
(1) Tremor muscular: o mais comum, causado pela estimulação de receptores beta2 no músculo esquelético.
(2) Taquicardia e palpitações: leito vascular periférico β2 os receptores estão sujeitos à acção de drogas resultando em vasodilatação periférica, produzindo excitação cardíaca de reflexo secundário, ou estimulação directa dos receptores atriais β2, ou possivelmente de excitação dos receptores do miocárdio β1.
(3) Efeitos metabólicos: aumentos de gordura livre, insulina, glucose, piruvato e lactato podem ocorrer após doses sistémicas elevadas.
(4) Hipocalemia: especialmente com uso intravenoso, os receptores beta são estimulados para permitir que o potássio entre no músculo esquelético e redistribuir o potássio.
(iv) Teofilina
A estrutura básica da teofilina é a metilxantina, que tem um efeito relaxante directo sobre o músculo liso das vias aéreas. Os mecanismos possíveis estão relacionados com o facto de a teofilina ter a capacidade de inibir a fosfodiesterase, aumentar os níveis intracelulares de cAMP e cGMP, e activar a proteinase A e G, respectivamente, e assim diarmar o músculo liso das grandes vias aéreas. outros mecanismos moleculares possíveis incluem.
(1) Promover a libertação de adrenalina endógena e noradrenalina, causando um relaxamento muscular suave;
(2) Inibição do fluxo de cálcio para dentro e promoção do fluxo de cálcio para fora, reduzindo os níveis intracelulares de cálcio livre e relaxando a musculatura lisa;
(3) Protege as membranas dos mastócitos e inibe a libertação de mediadores inflamatórios;
(4) Actua como um antagonista dos receptores de adenosina, antagonizando os efeitos broncoconstritivos da adenosina. Estudos experimentais demonstraram que a teofilina também tem efeitos anti-inflamatórios, promovendo o movimento ciliar das vias aéreas, efeitos imunomoduladores nos linfócitos, bem como efeitos cardiotónicos, diuréticos, dilatação da artéria coronária, efeitos de excitação do centro respiratório e do músculo respiratório.
2.Therapeutic efeitos
(1) Broncodilatador, efeito anti-inflamatório quando aplicado em pequenas doses, como tratamento adicional, a teofilina não é tão eficaz como os agonistas de acção prolongada inalados β2 agonistas.
(2) Há uma falta de dados sobre a eficácia da teofilina como medicamento controlador de longo prazo, e os dados sugerem que a teofilina de libertação prolongada tem um papel limitado como medicamento controlador de primeira linha.
(3) Os pacientes que não conseguem alcançar o controlo apenas com a terapia de ICS podem beneficiar como terapia adicional, e estes pacientes asmáticos têm um controlo mais fraco associado à retirada da teofilina de libertação prolongada.
3. drogas teofilínicas comummente usadas
Existem três categorias de teofilina de acordo com a formulação: teofilina comum, teofilina de libertação prolongada e teofilina de libertação controlada.
A teofilina comum tem principalmente aminofilina, doxorubicina, dihidroxipropil teofilina (asma, teofilina glicerol) e preparações compostas de teofilina.
Os agentes de libertação prolongada de teofilina incluem teofilina (Theovent, Schering-Plough, EUA), 250-500mg, 1/dia, e Shuflumet (Guangzhou Xinghua Pharmaceutical), 100-200mg, 1/dia.
Protheo de libertação controlada de teofilina (Schering-Plough, Xangai), adultos e maiores de 17 anos, 400-800mg/dia; 9-16 anos de idade, 200mg/dia.
4. efeitos colaterais
Principalmente reacções semelhantes à cafeína (por exemplo, ligeira irritação neutrofílica), relacionadas com os níveis sanguíneos. Reacções suaves, tais como náuseas e perturbações de estômago. Reacções adversas mais graves e persistentes, geralmente observadas a níveis sanguíneos >20mg/L, incluem náuseas, vómitos, dores de cabeça, diarreia, irritabilidade e insónia; >35mg/L podem resultar em hiperglicemia, hipotensão, arritmias cardíacas, convulsões e danos cerebrais.
(v) Triptofano
Incluindo cromoglicato de sódio e nedolomida de sódio, o cromoglicato de sódio mais comummente utilizado clinicamente é o cromoglicato de sódio. O efeito clínico na asma manifesta-se principalmente nos dois aspectos da anti-inflamação das vias aéreas, prevenção e controlo do broncoespasmo. A inalação regular a longo prazo do cromoglicato de sódio pode reduzir a dose inalada de glicocorticóides e pode substituir parcialmente o efeito anti-inflamatório dos glicocorticoides. Na aplicação clínica, é principalmente eficaz na asma ligeira persistente e no broncoespasmo induzido pelo exercício, mas não tão eficaz como as baixas doses de ICS.
(vi) oral de longa acção β2-agonistas
Aplicado apenas em alguns casos, tais como quando são necessários efeitos broncodilatadores adicionais, o tratamento por si só pode ser prejudicial e deve ser combinado com a ICS. Os dois principais fármacos normalmente utilizados são.
(1) Bambuterol (Bambec, preparado com ajuda): um precursor terbutalino, um agonista beta2 oral de acção prolongada. Oral: Adultos, 10-20mg por dose, uma vez por dia.
(2) Procaterol: É um agonista oral de média a longa duração β2 agonista. Oral: adultos, 50ug por dose, 1 a 2 vezes por dia; crianças com mais de 6 anos, 25ug por dose, 1 a 2 vezes por dia; crianças com menos de 6 anos, 1,25ug/Kg por dose, 1 a 2 vezes por dia.
Osagonistas de acção prolongada oral β2-agonistas têm mais efeitos secundários do que a forma inalada, incluindo principalmente a estimulação cardiovascular (taquicardia), ansiedade e tremor muscular esquelético, e não são utilizados em crianças com idade igual ou inferior a 5 anos.
(vii) Glucocorticoides sistémicos
Embora a ICS e medicamentos para a asma, tais como a ICS em combinação com a LABA, possam proporcionar o controlo dos sintomas na maioria dos doentes com asma, haverá ainda alguns doentes “refractários” que não poderão alcançar o controlo clínico com a ICS e outros tratamentos. A 5ª etapa de tratamento recomendada pela GINA 2006 é a administração de hormonas orais para controlar os sintomas da asma. Contudo, como a utilização a longo prazo de glucocorticosteróides sistémicos está associada a efeitos secundários significativos, deve ter-se o cuidado de minimizar os efeitos secundários sistémicos quando a utilização a longo prazo é necessária.
Os principais medicamentos comummente utilizados incluem cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona e metilprednisolona. Os principais efeitos secundários incluem osteoporose, hipertensão arterial, diabetes mellitus, supressão hipotalâmica da hipófise, obesidade, cataratas, glaucoma, afinamento da pele resultando em estrias cutâneas e hemorragias subcutâneas fáceis, e fraqueza muscular. Quando a asma é agudamente exacerbada, pode ser administrada prednisona oral 40-50mg por dia durante 5-10 dias, dependendo da gravidade da condição. Quando a asma está sob controlo, as hormonas podem ser descontinuadas ou gradualmente reduzidas e a terapia de substituição da ICS pode ser utilizada.
(viii) Drogas orais antialérgicas
Os principais medicamentos incluem Trinostat, Rebifilast, Tazalest, Peromis, Ozagrel, CEIATRODAST, Amlodipina e Isobutilida. O principal mecanismo de acção destes medicamentos é inibir a activação de mastócitos, bloquear a síntese de mediadores inflamatórios alérgicos ou actuar como antagonistas de mediadores inflamatórios. A eficácia relativa destes medicamentos precisa de ser mais investigada antes de poderem ser recomendados para o controlo a longo prazo da asma, e os seus efeitos terapêuticos são limitados, parecendo ter apenas um efeito calmante limitado. O efeito secundário mais comum é a sedação; outros efeitos adversos não foram relatados.
Segundo, medicamentos de alívio da asma: são fármacos utilizados na base do necessário para proporcionar um alívio rápido de espasmos musculares brônquicos e sintomas clínicos. Incluem osagonistas de acção rápida inalados β2-agonistas (SABA), glucocorticóides sistémicos, medicamentos anticolinérgicos, teofilina e oral de acção curta β2-agonistas.
(i) Beta2-agonistas inalados de acção rápida (SABA)
É utilizado principalmente para aliviar o broncoespasmo e prevenir a broncoconstrição induzida pelo exercício durante as exacerbações agudas da asma e deve ser administrado conforme necessário na dose mínima e com o número mínimo de utilizações. Os glicocorticóides orais de curto prazo podem ser indicados em doentes com exacerbações agudas que não respondem com rapidez suficiente aos beta2-agonistas e não os mantêm por tempo suficiente.
As drogas comummente utilizadas incluem salbutamol, terbutalina e formoterol.
(1) Salbutamol: inalação de aerossol: adultos, 0,1-0,2mg de cada vez, aplicado conforme necessário; inalação de solução nebulizada: adultos, 2,0ml de cada vez, aplicado conforme necessário, principalmente para ataques graves.
(2) Terbutalina: Adultos: 0,25-0,50mg por dose, conforme necessário.
(3) Formoterol: de acção rápida, utilizado como um aliviador de sintomas e apenas em combinação com terapia de controlo convencional para doentes com ICS. A dose inalada comummente utilizada é de pelo menos 12ug, com uma dose máxima de 54ug em 1 dia.
(ii) Glucocorticoides sistémicos
Não são normalmente considerados como aliviadores, mas desempenham um papel importante no tratamento das exacerbações agudas da asma, impedindo a progressão das exacerbações da asma, reduzindo o número de visitas de emergência e hospitalizações, prevenindo recaídas precoces e reduzindo a mortalidade. Dependendo da gravidade do ataque agudo, a prednisona 40-50mg/d (ou a dose correspondente de metilprednisolona) pode ser administrada oralmente durante 5-10 dias, dependendo da gravidade da condição.
(iii) Medicamentos anticolinérgicos
Os receptores colinérgicos M1 podem inibir a neurotransmissão dos gânglios parassimpáticos e relaxar as vias respiratórias, mas o efeito é fraco. Os receptores colinérgicos M2 estão localizados no final das fibras colinérgicas pós-ganglionares e terminais nervosos simpáticos, e são receptores de feedback inibitório. Os receptores colinérgicos M2 inibem a libertação de acetilcolina das fibras pós-ganglionares e norepinefrina das fibras simpáticas.
Os receptores colinérgicos M3, quando agitados, causam contracção do músculo liso das vias aéreas, redução do calibre das vias aéreas, promoção da secreção de muco e vasodilatação. As drogas selectivas de bloqueio do receptor colinérgico M3 podem relaxar o músculo liso das vias aéreas, reduzir a secreção da membrana mucosa e a exsudação vascular, etc., o que pode ter um efeito calmante significativo da asma. O efeito broncodilatador dos fármacos anticolinérgicos é mais fraco do que o dos medicamentos de acção rápida β2-agonistas.
2, drogas anticolinérgicas comummente utilizadas brometo de ipratrópio (Atrovent) é um derivado de atropina N-isopropilo substituído, solúvel em água, lipossolúvel, difícil de penetrar na barreira biológica, nos receptores de colina M1, M2, M3 podem ser bloqueados, devido ao bloqueio dos receptores de colina M2, cancelar a regulação inibitória de feedback do receptor, pode fazer com que as fibras colinérgicas pós-ganglionares libertem acetilcolina em excesso Isto antagoniza parcialmente o bloqueio dos receptores de colina M3. O isopterenol não é facilmente absorvido oralmente e está actualmente disponível em quatro formas de dosagem por inalação.
①Metered inalador de dose (MDI), 20ug ou 40ug por spray, 200 sprays por frasco;
② Solução nebulizada de brometo de ipratrópio, 20ml por garrafa, 25ug por ml de brometo de ipratrópio;
(iii) Aerossol quantitativo combivente, 10 ml, 200 seringas. Cada seringa contém 21 ampolas de brometo de ipratrópio e 120 ampolas de sulfato de salbutamol, 1 a 2 seringas de cada vez, 3 a 6 vezes por dia.
④Corbet Solução Aerosol, 2,5ml por frasco (contendo brometo de ipratrópio 0,5mg e salbutamol 2,5mg), 1~2,5ml de cada vez, 2~4 vezes por dia.
3. efeitos colaterais: Raros. Alguns pacientes podem experimentar boca seca e amargura, ocasionalmente tosse seca e desconforto na garganta. A alergia a atropina é proibida; utilização com precaução no início da gravidez; a inalação nebulizada deve ser operada com precaução em doentes com glaucoma.
(iv) Teofilina
A teofilina é principalmente uma teofilina de acção curta utilizada para aliviar os sintomas da asma. Pode não ser broncodilatadora para ataques de asma aguda quando doses apropriadas de SABA foram aplicadas, mas pode ser benéfica para melhorar o impulso respiratório. A teofilina de curta duração não deve ser reaplicada em doentes com teofilina de longa duração de libertação prolongada.
As drogas mais utilizadas são a aminofilina (Aminophylin) e a doxofylline (Doxofylline).
(v) oral de curta duração β2-agonistas
Devido à elevada incidência de efeitos secundários, são menos utilizados e são sobretudo indicados para os poucos que não podem aplicar drogas inaladas. As drogas normalmente utilizadas incluem.
(1) Salbutamol: adultos: 2-4mg por dose, 3-4 vezes ao dia; crianças: 0,1-0,15mg/kg por dose, 2-3 vezes ao dia.
(2) Terbutalina: Adultos: 1,25-2,5mg, 2-3 vezes por dia.