VISÃO GERAL
A leucemia granulocítica crónica (LMC), a eritrocitose verdadeira, a trombocitemia primária e a metaplasia mieloide idiopática (MMI) foram propostas pela primeira vez por Dameshek em 1951 como estando associadas a síndromes mieloproliferativas. Embora cada doença tenha manifestações clínicas e características laboratoriais e biológicas únicas, a caraterística comum é a proliferação policlonal que envolve células de todo o mieloide, sugerindo que a doença ocorre nas células estaminais hematopoiéticas pluripotentes.A LMC representa 15% a 20% de todas as leucemias e, nas crianças, pode apresentar-se em dois tipos: leucemia granulocítica crónica de início na idade adulta (LHC) e leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). A LMCJ limita-se às crianças e tem uma apresentação clínica e características laboratoriais e citogenéticas distintas. A leucemia granulocítica crónica pediátrica de início na idade adulta, com uma idade de início de 5 anos ou mais, é mais comum entre os 10 e os 14 anos de idade e raramente é observada em crianças com menos de 3 anos de idade. A medula óssea é ativamente proliferativa, com hiperplasia predominantemente granulomatosa, com <10% de granulócitos primitivos, principalmente granulócitos juvenis intermédios e tardios e células nucleadas em forma de bastonete. Os megacariócitos da medula óssea estão marcadamente aumentados, com predominância de megacariócitos maduros.
Etiologia
A etiologia da doença é desconhecida na maioria das crianças, e a radiação ionizante é o único fator de risco claro para a leucemia mieloide crónica do tipo adulto. A LMC é um tumor maligno que envolve a linhagem de células estaminais hematopoiéticas, e pensa-se agora que se deve principalmente à inibição da apoptose.
Sintomas
1. LMC do adulto
É o principal tipo de apresentação da LMC nas crianças. A LMC com cromossoma Ph positivo do tipo adulto (LMC do tipo adulto) representa 3% das leucemias em crianças com menos de 15 anos e cerca de 10% de toda a LMC. A idade de início da doença é rara em crianças com menos de 5 anos, sendo mais comum em crianças entre os 10 e os 12 anos. As suas manifestações clínicas são muito semelhantes às da LMC do adulto, podendo também ser dividida em fases crónica, acelerada e aguda. O início da doença é mais lento, mas é mais urgente do que a LMC do adulto; os sintomas iniciais são ligeiros, manifestando-se sobretudo como letargia, perda de peso, dores ósseas e articulares e tumor verde. A esplenomegalia é moderada a grave, o fígado é grande e os gânglios linfáticos podem estar aumentados. Podem também ocorrer manifestações clínicas como hemorragia intracraniana e edema papilar ótico devido a leucocitose significativa/estase de leucócitos. A nível citogenético, foi demonstrado que a LMC pediátrica do adulto é a mesma doença que a LMC do adulto. Clinicamente, a LMC pediátrica adulta é menos reactiva à quimioterapia convencional (por exemplo, hidroxiureia) do que a LMC adulta e tem tendência para sofrer alterações agudas mais rapidamente.
2. LMC juvenil
Diferente do tipo adulto, é responsável por cerca de 1,5% ~ 2% da leucemia infantil, mais comum em lactentes e crianças menores de 4 anos, que tem as seguintes características: ① há fenômeno hemorrágico e trombocitopenia no estágio inicial da doença, e o sangramento é comum, que se manifesta como púrpura cutânea, rinorréia, hemorragia visceral ou intracraniana; ② é fácil ter infecções recorrentes, e muitas vezes há febre e outros sintomas, o linfonodomegalia é comum, e pode ser generalizado ou limitado, e os linfonodos cervicais geralmente têm uma tendência de supuração, e o fígado e o baço geralmente têm uma tendência de supuração. O aumento dos gânglios linfáticos é comum, que pode ser generalizado ou limitado, e os gânglios linfáticos no pescoço têm frequentemente uma tendência purulenta, e o fígado e o baço estão frequentemente aumentados e duros, mas não tão significativos como o tipo adulto; (3) a face e os membros têm frequentemente pápulas semelhantes a milho, erupções eczematosas ou herpes plasmodial hemorrágico; (4) o efeito terapêutico é fraco e a reatividade ao fármaco é insensível; (5) a sobrevivência é mais curta e a sobrevivência média é inferior a 2 anos. Alguns estudiosos sugeriram que as crianças Ph-negativas não são verdadeiras LMC, mas uma leucemia granulomonocítica aguda atípica ou leucemia granulomonocítica juvenil subaguda, mas este ponto de vista ainda é controverso e não foi geralmente reconhecido.
3) LMC familiar
Trata-se de uma doença granuloproliferativa, frequentemente observada em familiares próximos, cujos sintomas clínicos são semelhantes aos da LMC de tipo juvenil, mas existe um certo desfasamento entre os testes laboratoriais e os da LMC de tipo juvenil.
4. Outros
Além disso, a maioria das crianças com LMC de tipo adulto encontra-se na fase crónica no momento do diagnóstico, com um início lento e ligeiro de sintomas e sinais. Os sintomas comuns incluem mal-estar geral, mal-estar, perda de peso, febre e dores ósseas e articulares. Um pequeno número de crianças é assintomático e só é diagnosticado quando é detectada uma contagem elevada de glóbulos brancos durante as análises de sangue de rotina. Na fase aguda, observam-se sobretudo dores graves nos ossos e nas articulações, hemorragias e febre alta inexplicável ou infiltração extramedular.
5. sinais físicos
(1) Aumento do fígado, baço, gânglios linfáticos, baço gigante, fígado aumentado, gânglios linfáticos ligeiramente aumentados, plenitude no epigástrio ou uma massa no abdómen superior esquerdo. A maior parte das crianças tem o baço aumentado de tamanho em diferentes graus, acessível por baixo das costelas e, no caso do baço gigante, é duro e apresenta frequentemente marcas de corte. No caso de um baço gigante, este é duro e tem frequentemente marcas de corte. A dor aguda na região esplénica ou sons de fricção na região esplénica são um sinal de enfarte esplénico. Metade das crianças tem hepatomegalia ligeira a moderada. O aumento dos gânglios linfáticos é raro.
(2) Envolvimento do SNC Retinopatia, edema do disco ótico, etc.
(3) Pele Algumas crianças apresentam infiltração cutânea e desenvolvem nódulos cutâneos.
(4) Outros: disfunção pulmonar e artrite, ereção peniana anormal. Um pequeno número de crianças é propenso a doença ulcerosa, principalmente causada por basofilia. A leucocitose devido à elevada contagem de células primitivas é comum em crianças com LMA, mas os sintomas são ligeiros.
Exame
1. quadro de sangue periférico
As contagens de leucócitos estão principalmente aumentadas, com 80% das crianças com LMC do tipo adulto acima de 100 x 109/L. A hemoglobina é de cerca de 80g/L. Trombocitose. Classificação da granulocitose visível, incluindo granulocitose eosinofílica e basofílica. A granulocitose primitiva não é evidente, com predomínio de granulócitos intermédios, juvenis tardios e maduros.
2) Exame hematológico
A fosfatase alcalina dos leucócitos está reduzida. A hemoglobina fetal (HbF) não está aumentada na LMC do adulto. As imunoglobulinas séricas não estão aumentadas. A lisozima sérica e urinária não estão aumentadas, mas a vitamina B12 e a proteína transportadora de vitamina B12 estão aumentadas.
3. exame da medula óssea
A proliferação é ativa, com proliferação predominantemente granulomatosa, com <10% de granulócitos primitivos, principalmente granulócitos médios e tardios e células nucleadas em forma de bastonete, e granulócitos: vermelho é 10-50: 1. Alguns pacientes podem ver mielofibrose. Os megacariócitos da medula óssea aumentaram significativamente, com predominância de megacariócitos maduros. As colónias e aglomerados de cultura da medula óssea estão aumentados.
4. Outros exames auxiliares
Radiografia de tórax, ultrassom, eletrocardiograma são realizados rotineiramente, e outros são selecionados de acordo com as necessidades clínicas.
Diagnóstico
1. cromossoma Ph1 positivo e/ou gene de fusão bcr-abl positivo.
Cerca de metade das crianças com LMC são Ph-positivas e a outra metade são Ph-negativas; a maioria das crianças com mais de 5 anos de idade são Ph-positivas, ou seja, existem ocasionalmente bebés que são Ph-positivos, e a apresentação clínica e os testes laboratoriais destas crianças são semelhantes aos dos adultos com LMC; por conseguinte, o diagnóstico de LMC infantil/adulto pediátrica deve ainda ser feito.
A positividade do cromossoma Ph1 e/ou a positividade do gene de fusão bcr-abl com qualquer um dos seguintes elementos é diagnóstica.
(1) Contagem elevada de leucócitos no sangue periférico Predominantemente neutrófilos, com >10% de granulócitos imaturos e <10% de granulócitos primitivos.
(2) Granulopoiese altamente proliferativa na medula óssea, com predominantemente neutrófilos, granulócitos tardios, aumento de granulócitos em forma de bastonete e <10% de células primitivas (tipo I + II).
2. cromossoma Ph1 positivo e/ou gene de fusão bcr-abl negativo.
A positividade do cromossoma Ph1 e/ou a negatividade do gene de fusão bcr-abl só podem ser diagnosticadas se estiverem presentes três dos seguintes pontos (1) a (4) mais (5).
(1) Esplenomegalia.
(2) Contagem persistentemente elevada de leucócitos no sangue periférico >30×109/L, com predominância de neutrófilos, >10% de granulócitos imaturos, basófilos e <10% de células primitivas (tipo I+II).
(3) A proliferação da imagem da medula óssea é óbvia a extremamente ativa, com neutrófilos, granulócitos juvenis tardios e granulócitos de bastonete aumentando, e o número de células primitivas (tipo I + II) é <10%.
(4) O escore de fosfatase neutrofílica (NAP) é reduzido.
(5) A capacidade de excluir reações semelhantes a leucemia, JMML ou outros tipos de síndromes mielodisplásicas (MDS), outros tipos de doenças mieloproliferativas.
3. Outros
Na LMC juvenil, um aumento acentuado da hemoglobina fetal com a progressão da doença pode ser considerado uma das principais características da LMC juvenil.
Diagnóstico diferencial
1. reação tipo leucemia
As características da reação semelhante à leucemia em crianças são: a presença de uma doença subjacente clara que conduza a uma reação semelhante à leucemia, como infeção, tuberculose, etc.; ausência de infiltração de células leucémicas no baço e nos órgãos; atividade da fosfatase alcalina leucocitária aumentada ou normal; a contagem de plaquetas não está diminuída; os granulócitos podem ser vistos como grânulos e vacúolos envenenados; e o quadro sanguíneo volta ao normal depois de a doença subjacente estar sob controlo.
2) Leucemia mielomonocítica juvenil (LMJ)
A OMS classifica a LMJ como doença mielodisplásica/mieloproliferativa (neoplasia) (MDS/MPN), que é uma neoplasia mieloide. Ocorre em crianças pequenas ou bebés com menos de 4 anos de idade e representa aproximadamente 1,5% das leucemias infantis, sendo que 20% das crianças têm mutações no gene RAS.
Os critérios de diagnóstico são os seguintes
(1) Mononucleose no sangue periférico > 1X109/L;
(2) Células primárias (incluindo monócitos primários e jovens) inferiores a 20% dos leucócitos do sangue periférico ou das células nucleadas da medula óssea;
(3) Ph negativo e BCR/ABL negativo;
(4) E quaisquer duas das três seguintes situações: (i) hemoglobina fetal (HbF) superior ao que deveria ser para a idade, (ii) células imaturas no sangue periférico (PB), (iii) leucócitos>10X109/L, anomalia cromossómica clonal (frequentemente monossomia 7);
(5) As células progenitoras monofiléticas da granulosa são altamente sensíveis ao GM-CSF em cultura in vitro. Uma vez que a LMJ e a LMC juvenil são bastante semelhantes em termos de início, manifestações clínicas, testes laboratoriais e prognóstico, existem diferentes opiniões na comunidade académica sobre se a LMJ e a LMC juvenil são a mesma doença ou manifestações semelhantes de doenças diferentes. Alguns académicos consideram que a LMJ tem mais semelhanças com a leucemia granulomonocítica subaguda ou crónica do adulto.
3) Doenças mieloproliferativas familiares
Esta doença é clínica e laboratorialmente semelhante à LMC, com aumento de leucócitos, hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia, etc. No entanto, existe uma história familiar desta doença. A biópsia do fígado e do baço mostra hematopoiese extramedular sem infiltração de células leucémicas, o cromossoma Ph é negativo e a hemoglobina fetal é normal; o tratamento anti-leucémico é ineficaz e a esplenectomia pode, por vezes, corrigir o hiperesplenismo, que pode ser aliviado por si só em alguns casos.
Tratamento
1. terapêutica medicamentosa
A hidroxiureia, o interferão e o Glivec podem ser utilizados de acordo com as condições específicas das crianças. No caso da LMC pediátrica do adulto com cromossoma Ph positivo, é preferível o Glivec.
2) Transplante de medula óssea
Transplante alogénico de medula óssea.