Avanços na investigação relacionada com a doença do refluxo gastroesofágico
Com o aumento exponencial dos problemas causados pela obesidade, tem havido um aumento acentuado da incidência da doença do refluxo gastrointestinal e das suas complicações em todo o mundo. De particular interesse é a relação entre a obesidade central e as complicações associadas à doença do refluxo gastrointestinal, incluindo o adenocarcinoma do esófago.
Devido a uma melhor compreensão da epidemiologia e fisiopatologia da doença do refluxo gastrointestinal, pensava-se anteriormente que a DRGE se devia a um mecanismo importante causador de morbilidade crescente, mas agora é cada vez mais aceite que a DRGE é uma doença multifactorial. Factores predisponentes tais como obesidade, idade, factores genéticos, gravidez e trauma podem também desempenhar um papel nos danos da junção gastro-esofágica que conduzem ao refluxo patológico e aos sintomas associados.
Factores persistentes como a obesidade, insuficiência neuromuscular e fibrose esofágica contribuem para a progressão da doença e em conjunto levam à formação de uma hérnia hiatal esofágica significativa.
Pensa-se agora que uma hérnia hiatal afecta a maioria dos mecanismos que podem causar DRGE, incluindo a redução da pressão do esfíncter, o relaxamento transitório do esfíncter esofágico, a capacidade de esvaziamento do esófago e a posição da bolsa de ácido, o que a torna um actor importante no desenvolvimento da DRGE, o que explica porque é que a hérnia hiatal está associada à gravidade da doença e aos danos da mucosa.
Com a utilização de inibidores da bomba de protões, houve uma mudança significativa na gestão terapêutica da doença do refluxo gastrointestinal, com o principal desafio terapêutico a evoluir agora da promoção da cura da mucosa para a redução dos sintomas da resistência dos inibidores da bomba de protões.
Ao mesmo tempo, é cada vez mais reconhecido que os sintomas de refluxo são igualmente fracos e não ácidos, e tornou-se necessário encontrar novos complexos ou tratamentos minimamente invasivos para reduzir todos os tipos de refluxo.
Em conclusão, houve uma enorme evolução na nossa compreensão da doença de refluxo gastrointestinal em comparação com o passado, o que irá sem dúvida influenciar a abordagem futura do tratamento da doença de refluxo gastrointestinal.
Nos últimos 40 anos, a doença de refluxo evoluiu de uma doença mal compreendida para um problema clínico importante em gastroenterologia. No entanto, os mecanismos pelos quais a doença de refluxo aflige um número crescente de pessoas são ainda mal compreendidos e, de facto, a nossa compreensão da patogénese, apresentação clínica e epidemiologia do GERD está constantemente a ser actualizada.
Inicialmente, pensou-se que refluxo era sinónimo de esofagite e hérnia hiatal esofágica, depois pensou-se que era realmente uma anomalia dinâmica, resultante de esfincteres esofágicos anormais ou peristaltismo esofágico, e depois propôs-se que o refluxo é uma disfunção digestiva relacionada com ácido. O refluxo é agora considerado um conjunto heterogéneo de perturbações que inclui todas as acima referidas.
Cada período de avanço conceptual no GERD trouxe saltos nas abordagens diagnósticas e terapêuticas. A angiografia de andorinha de bário identificou pela primeira vez a presença de uma hérnia hiatal e refluxo visualizado. A manometria e as subsequentes melhorias nos testes permitiram a detecção da função esfincteriana inferior do esófago, que anteriormente tinha sido difícil de avaliar. A endoscopia permite a classificação da esofagite erosiva. O controlo do pH de esófago em tempo real pode ser utilizado para a doença de refluxo nãoerosivo.
No entanto, como a nossa compreensão do GERD melhorou um desenvolvimento chave foi a utilização clínica generalizada de inibidores de bombas de prótons. No entanto, é evidente que a utilização de inibidores da bomba de protões foi sobrestimada e é um momento oportuno para repensar a definição, epidemiologia, processo patológico e tratamento do GERD.
I. Definição de doença de refluxo gastro-esofágico
A Conferência de Montreal definiu o conceito de doença de refluxo gastro-esofágico (GORD) como “um estado em que o refluxo do conteúdo gástrico causa uma série de sintomas e/ou complicações”. Esta é a primeira vez que o GORD foi definido em termos do que o provoca.
A definição de Montreal é inovadora na medida em que começa a explorar a correlação entre a doença celíaca e não celíaca, e entre as manifestações esofágicas e extra-esofágicas. A definição não mede a gravidade dos sintomas, ou seja, classifica a DRGE enquanto houver refluxo de conteúdos gástricos, mesmo na ausência de sintomas de refluxo, como a azia, por exemplo.
A definição de GERD refractária também foi alterada de “lesões persistentes da mucosa” para “sintomas subjacentes de GERD não melhorados pelo tratamento com inibidores da bomba de protões”.
Epidemiologia do GERD
A incidência do GERD está a aumentar em todo o mundo. E a incidência e mortalidade do adenocarcinoma do esófago também tem aumentado. As complicações associadas à DRGE, sintomas de refluxo, esófago de Barrett e adenocarcinoma de esófago variam consoante o sexo, a localização geográfica e a etnia
Um aumento da incidência da obesidade e uma diminuição da prevalência da infecção por H. pylori têm sido associados a um aumento das DERD de início precoce. Isto contribui directamente para a presença a longo prazo de GERD crónico em grandes populações, o que subsequentemente causa um aumento da incidência do esófago de Barrett e do adenocarcinoma de esófago. A obesidade abdominal é também um factor de risco independente para o aumento da incidência do esófago de Barrett e do adenocarcinoma de esófago.
A obesidade central leva ao aumento da pressão abdominal e promove a formação de refluxo gastro-esofágico e hérnia hiatal esofágica. Além disso, a obesidade induz o esófago de Barrett e o adenocarcinoma de esófago por outros mecanismos que não os que causam a DRGE, tais como a indução de uma resposta inflamatória, a libertação de vários metabolitos, citocinas, quimiocinas, etc., levando ao desenvolvimento de hiperplasia atípica.
Há também um aumento da incidência de GERD em crianças, o que leva directamente a um aumento da incidência de GERD crónica. A duração prolongada dos sintomas da DRGE levou a um aumento da incidência do esófago de Barrett e do adenocarcinoma de esófago. Nos Estados Unidos, a incidência de GERD em bebés e crianças triplicou entre 2000 e 2005, e 40-50% destes pacientes assintomáticos começaram a necessitar de medicação 10 anos após o diagnóstico.
Embora não haja uma correlação consistente entre a presença ou o tratamento dos sintomas de H. pylori e de GERD, um conjunto de dados exaustivos sugere que o H. pylori pode ser um factor preventivo da esofagite erosiva, do esófago de Barrett e do adenocarcinoma de esófago. Uma meta-análise mostrou que o H. pylori, particularmente a estirpe cag-A, é um factor de protecção para o esófago de Barrett.
Isto pode ser devido à redução da produção de ácido devido à gastrite ou à atrofia do epitélio gástrico causada pelo H. pylori, que reduz o risco de exposição do esófago a um ambiente de pH baixo, reduzindo assim o risco de esófago de Barrett e de adenocarcinoma de esófago.
A infecção pelo H. pylori pode também explicar parcialmente as características epidemiológicas da DRGE, uma vez que a infecção pelo H. pylori é comum em áreas com baixa incidência de esófago de Barrett e adenocarcinoma de esófago, mas não há provas de que a incidência de H. pylori ou da sua gastrite associada seja diferente entre homens e mulheres.
III. teorias teóricas relacionadas com a patogénese da doença do refluxo gastro-esofágico
Inicialmente, a DRGE foi entendida como sendo equivalente a uma hérnia hiatal, depois foi identificada a influência do esfíncter esofágico inferior, depois foi proposta a teoria do relaxamento transitório do esfíncter esofágico inferior, e agora é cada vez mais reconhecido que a DRGE é na realidade uma doença multifactorial em que todos estes factores podem estar envolvidos e interagir.
Os principais desenvolvimentos na compreensão da patogénese do GERD nos últimos anos incluem o seguinte.
(1) O reconhecimento de que a junção gastro-esofágica é um componente importante do complexo esfincteriano inferior e que o pé do diafragma é a estrutura primária que impede o desenvolvimento de refluxo induzido por tensão.
(2) O relaxamento transitório dos esfíncteres esofágicos inferiores em vez do relaxamento dos esfíncteres esofágicos inferiores é o principal mecanismo que conduz ao desenvolvimento do GERD.
(3) A eliminação prolongada de ácido no esófago em vez de eventos frequentes de refluxo ácido são a principal causa de inflamação do esófago e sequelas associadas.
(4) A menor conformidade na junção esofagogástrica leva ao aumento do volume de conteúdos gástricos que entram no esófago por episódio de refluxo, à diminuição da capacidade de limitar o refluxo gasoso, e a uma maior probabilidade de ocorrência de GERD sintomático.
(5) Verificou-se novamente que o pico de secreção de ácido pós-prandial segregou pouco ácido gástrico misturado com quimio no estômago proximal.
(6) Os músculos longitudinais da lâmina propria do esófago foram reconhecidos como sendo críticos no controlo da abertura do esfíncter esofágico inferior e na indução de sintomas de refluxo.
(7) Confirmação de que uma hérnia hiatal esofágica pode afectar ou exacerbar todos os factores acima mencionados.
IV. Gestão da doença de refluxo gastro-esofágico sintomático
Inicialmente, o GERD foi equiparado à esofagite, onde o objectivo do tratamento era promover a cura da mucosa esofágica danificada. medida que a compreensão do GERD tem melhorado, tem havido um interesse crescente na gestão dos sintomas de refluxo persistente ou sintomas de refluxo na ausência de esofagite.
Os inibidores da bomba de prótons têm sido eficazes na redução da progressão da esofagite e do desenvolvimento de azia, regurgitação, dores no peito, tosse, laringite e asma. No entanto, há necessidade de desenvolver opções de tratamento alternativas que inibam o refluxo e tratem os factores associados que influenciam o desenvolvimento da doença, uma vez que o refluxo sem ácido ou fracamente ácido também pode causar sintomas de refluxo e tais pacientes podem responder menos bem aos regimes inibidores da bomba de protões.
(i) Melhoramento dos hábitos de vida e controlo de peso
Uma vez que a obesidade, especialmente a obesidade abdominal, é uma patogénese importante da DRGE, uma dieta/evasão adequada dos alimentos que causam ou agravam o refluxo é eficaz na redução da incidência da DRGE. Estudos têm demonstrado que mesmo em mulheres com IMC normal, o risco de DRGE é reduzido em 40% quando o IMC é reduzido em 3,5 kg/m2.
No entanto, se o controlo de peso for conseguido através da cirurgia bariátrica, é importante notar que diferentes procedimentos cirúrgicos têm efeitos diferentes no GERD. A banda gástrica e a ressecção da manga gástrica podem levar a um aumento da incidência de GERD e esofagite, enquanto apenas a cirurgia de bypass gástrico R-EN-Y demonstrou reduzir a incidência de refluxo e controlar os sintomas de refluxo.
(ii) Redução da acidez no estômago
Embora não haja diferença significativa na quantidade de secreção de ácido gástrico em pacientes com DRGE em comparação com os controlos assintomáticos, a opção de tratamento mais amplamente utilizada para a DRGE sintomática é ainda a de reduzir a secreção de ácido gástrico. Os antiácidos gerais são utilizados para tratar GERD ligeiramente sintomáticos e caracterizam-se por um rápido início de acção, mas por uma curta duração de eficácia.
Os antagonistas dos receptores de H2 podem ser utilizados para tratar episódios sintomáticos na base do necessário.
Os inibidores da bomba de prótons são a primeira linha de tratamento para o controlo de pacientes com DRGE moderada a grave. A eficácia dos diferentes medicamentos inibidores da bomba de prótons actualmente disponíveis no mercado é geralmente consistente. No entanto, se o tratamento com uma dose convencional de um inibidor de bomba de prótons não for eficaz, a mudança para outra pode ser eficaz. Em alternativa, os pacientes podem beneficiar de uma dose mais elevada.
(iii) Sintomas de refluxo que não respondem à terapia de controlo de ácido
O efeito do tratamento ácido para reduzir a secreção ácida nos sintomas subjacentes ao GERD não é consistente. Isto pode ser porque a secreção ácida excessiva não é a principal patogénese da DRGE e uma grande proporção dos sintomas de refluxo não são causados por refluxo ácido. É por isso que é provável que este grupo de pacientes seja daqueles para quem a terapia inibidora da bomba de protões é ineficaz.
Em pacientes que não conseguiram responder à terapia com inibidores de bomba de protões, é necessário monitorizar o pH dinâmico do esófago. Só é razoável descontinuar os inibidores da bomba de protões se o pH dinâmico estiver sempre dentro da gama normal, e apenas um monitor intraluminal de resistência ao pH é preciso na medição do pH.
Os pacientes que respondem mal à terapia inibidora da bomba de protões podem ser classificados em 4 categorias com base nos valores de pH monitorizados (Figura 3). Cada categoria tem considerações de tratamento únicas. Destes, a categoria 4 é a melhor a gerir. Os pacientes desta categoria têm refluxo fisiológico e pode ser excluído um diagnóstico de DRGE. Qualquer tratamento anti-refluxo nesta categoria é ineficaz e deve ser procurado um novo tratamento alternativo.
Mais complexo é o tipo 3, um paciente com alto volume de refluxo mas sem correlação temporal clara entre o início do refluxo e o início dos sintomas. Academicamente, estes pacientes sofrem de doença de refluxo gastro-esofágico. Os pacientes com sintomas pulmonares e auditivos, nariz e garganta são típicos deste grupo e são particularmente difíceis de tratar, uma vez que não há provas de boa qualidade de que qualquer regime de tratamento anti-refluxo seja eficaz.
Os pacientes do tipo 2 também são muito difíceis de tratar. Os pacientes deste grupo têm uma base fisiológica para a presença de GERD, mas são relativamente complicados pela presença de hipersensibilidade de esófago, o que pode reduzir a eficácia dos regimes convencionais de tratamento anti-refluxo. Mais uma vez, falta uma prova de alta qualidade da eficácia de qualquer regime de tratamento anti-refluxo para este tipo de tratamento. Dados anedóticos sugerem que a utilização de moduladores sensoriais pode ser eficaz.
Os pacientes do tipo 1 têm provas fisiológicas da presença de refluxo e sinais clínicos de presença de refluxo substancial, com uma correlação clara entre refluxo e sintomas. Os pacientes deste tipo podem beneficiar de terapias alternativas, tais como alterações de medicamentos, aumento de doses de inibidores da bomba de prótons ou tratamento cirúrgico.
Os pacientes com refluxo que não responderam ao tratamento com inibidores de bomba de prótons são classificados de acordo com a monitorização dinâmica do pH do esófago.
(iv) Opções de tratamento que não os medicamentos de controlo de ácidos
Os medicamentos procinéticos que aceleram o esvaziamento gástrico, aumentam o tónus esofágico inferior e aceleram a depuração do refluxo esofágico podem parecer beneficiar os doentes com DRGE. No entanto, o tratamento com gastrofloxacina, domperidona e cisapride não conseguiu a desejada redução dos sintomas de refluxo.
Outra estratégia alternativa de tratamento é visar o relaxamento transitório dos esfincteres esofágicos inferiores. Por exemplo, o baclofeno antagonista do receptor GABA-B inibe parcialmente o refluxo, mas este medicamento não é adequado para o tratamento de GERD devido aos seus efeitos secundários neurológicos significativos. Análogos de baclofeno e outros antagonistas do relaxamento do esófago inferior de primeiro acto também estão disponíveis, mas todos têm uma utilização limitada devido a efeitos secundários significativos.
O tratamento específico da hipersensibilidade do esófago é outra opção de tratamento alternativo. Por exemplo, antagonistas do TRPV1, mas os estudos não foram bem sucedidos. Há dados que sugerem que os antidepressivos tricíclicos e os inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina são eficazes na redução da hipersensibilidade do esófago, mas isto não é apoiado por dados de estudos controlados.
Um conceito relativamente novo recentemente proposto para a patogénese da esofagite de refluxo é a formação de bolsas de ácido. É o desenvolvimento selectivo de um estado hiperacídico no estômago proximal após uma refeição em determinadas circunstâncias. Evidências de investigação recentes sugerem que a formação de bolsas de ácido é um mecanismo importante para o refluxo pós-prandial e a formação de refluxo sintomático, e sugerem-no como um alvo para tratamento. Uma das abordagens terapêuticas é o desenvolvimento de drogas para combinar alginatos e antiácidos. Os alginatos são polissacáridos derivados de algas marinhas que, quando combinados com água, formam um gel mucoadhesivo que está suspenso no estômago proximal. Gastropina é uma combinação de um alginato e um protector da mucosa gástrica.
Estudos demonstraram que o Gagapin pode aumentar significativamente a distância entre a bolsa ácida formada e a junção gastro-esofágica, e pode mesmo fazer desaparecer a bolsa ácida. Um estudo controlado por placebo observou que em 110 pacientes com DRGE sintomática, a utilização de Gagapine foi eficaz na redução dos sintomas de refluxo em comparação com o grupo placebo.
(v) Opções de tratamento não farmacológico
A fundoplicação laparoscópica demonstrou ser eficaz na redução de todos os sintomas de refluxo ácido, fracamente ácido ou não-ácido. No entanto, os resultados de um estudo controlado aleatório de 5 anos não mostraram nenhuma vantagem significativa no alívio dos sintomas com este procedimento em comparação com a utilização do esomeprazol. Em termos de sintomas residuais, os pacientes do grupo inibidor da bomba de prótons tinham mais probabilidades de regurgitação persistente, e aqueles que foram submetidos a fundoplicação tinham tendência a ter sintomas persistentes de disfagia, inchaço e arroto.
Nos últimos anos, muitos estudiosos têm levado a cabo uma grande investigação sobre a possibilidade de tratamento endoscópico que imita a cirurgia laparoscópica. No entanto, os resultados têm sido insatisfatórios. Estudos não mostraram qualquer diferença na melhoria sintomática em pacientes com DRGE tratados com técnicas de sutura endoscópica e ablação endoscópica por radiofrequência em comparação com os tratados com cirurgia falsa. Por conseguinte, o tratamento endoscópico anti-refluxo não é recomendado para uso clínico.
Os resultados de um estudo de 2 anos sem controlo sugeriram que um dispositivo de dobragem transoral, EsophyX, poderia promover o alívio dos sintomas de GERD e reduzir o uso de inibidores da bomba de protões em pacientes sem uma hérnia hiatal.
Outra técnica alternativa laparoscópica anti-refluxo é a colocação de uma banda móvel de contas magnéticas na junção gastro-esofágica, que se mostrou eficaz na redução da exposição ácida no esófago (de 10,9% para 3,3%), melhorando os sintomas e reduzindo a utilização de inibidores da bomba de protões. No entanto, o estudo carecia de um grupo de controlo operado fraudulentamente e o seu seguimento foi de apenas 1 ano.
A terceira técnica é a estimulação eléctrica do esfíncteresofágico inferior utilizando eléctrodos implantados laparoscopicamente para aumentar o tom do esfíncter, reduzir o refluxo e reduzir os sintomas estimulando a contracção do esfíncter esofágico inferior, mais uma vez este estudo carece de um grupo de controlo de funcionamento fraudulento para comparação.
Conclusão
A incidência de GERD e as suas complicações (esofagite erosiva, esófago de Barrett e adenocarcinoma esofágico) tem aumentado significativamente em todo o mundo. Descobertas recentes de uma correlação entre obesidade central e DRGE explicam porque é que os doentes caucasianos do sexo masculino são mais propensos a desenvolver complicações.
Ao mesmo tempo, é cada vez mais reconhecido que a DRGE não é causada por um único mecanismo, mas é uma doença multifactorial. A utilização de inibidores da bomba de protões levou a uma melhoria acentuada dos sintomas de GERD. O desafio do tratamento mudou de “promover a cura das mucosas” para “reduzir os sintomas da resistência dos inibidores da bomba de protões”.
Ao mesmo tempo, o reconhecimento de que o refluxo pode ser causado tanto por exposições fracas como por exposições sem ácido levou à necessidade de encontrar novos complexos que visem mecanismos geradores de refluxo não ácidos a fim de aliviar todos os tipos de sintomas de refluxo (incluindo aqueles que respondem mal à terapia inibidora da bomba de protões). Este é um novo desafio para o tratamento do GERD.