A doença também é conhecida como osteocondrose, vulgarmente conhecida como bonecas de porcelana, bonecas de vidro, é uma doença rara, a taxa de incidência de cerca de 1 ~ 2/10.000. o principal sintoma do paciente é uma grave falta de cálcio no corpo levando a densidade mineral óssea insuficiente, resultando em fraturas repetidas, os graves têm até cem fraturas em sua vida. As crianças e as suas famílias são superprotegidas devido à cirurgia ou ao medo de fratura, dor, não se atrevem a descer para as actividades no solo, resultando em osteoporose e mais propensas a fratura, muito propensas a fratura ou deformação óssea, a altura também é afetada, a doença não foi curada, as crianças e as suas famílias trazem grande dor. No entanto, se a doença for detectada e tratada a tempo, o estado pode melhorar e a criança pode ser capaz de cuidar de si própria e até de fazer algum trabalho dentro das suas capacidades. I. Etiologia A maioria das crianças com osteogénese imperfeita tem mutações no gene que codifica o colagénio de tipo I, que é a principal proteína estrutural do osso, da pele, do tendão, do dente e da esclerótica. O colagénio de tipo I é uma longa molécula triplo-helicoidal constituída por duas cadeias α1 e uma cadeia α2, com apenas ligeiras diferenças na sequência de aminoácidos entre as duas cadeias. Ambas as cadeias contêm um trímero de aminoácidos repetitivos GXY: G (glicina, ácido aminoacético), X (prolina, prolina), Y (hidroxiprolina, hidroxiprolina). Os dois resíduos espaçados de dois em dois são resíduos de ácido aminoacético, que são essenciais para a formação da estrutura helicoidal porque as suas cadeias laterais permitem a formação de um heterotrímero apertado. A substituição de qualquer aminoácido por ácido aminoacético interrompe a estrutura helicoidal altamente regular. Foram descritas mais de 250 mutações em dois genes do colagénio tipo I associadas à osteogénese imperfeita em crianças com osteogénese imperfeita. A maioria dos casos de osteogénese imperfeita do tipo I apresenta uma mutação com 1 alelo quiescente, diminuindo assim a quantidade normal de colagénio do tipo I. Estas mutações tornam o gene COL1A1 ou o gene COL1A2 não funcionais ou aumentam o número de cadeias de colagénio anormais que não se conseguem ligar às cadeias de colagénio normais. Existem vários mecanismos moleculares associados a esta situação. Os mais comuns são as mutações de ponto de falha, ou um/dois pares de mutações de inserção/deleção que produzem uma codificação abortiva prematura durante a transcrição do ARN. Outra possibilidade é uma mutação de ligação, em que a sequência é cortada numa proteína instável que não pode participar na formação da hélice, ou em que a transcrição é rapidamente degradada dentro da célula, ou permanece localizada no núcleo após a transcrição. As crianças com osteogénese imperfeita dos tipos II, III e IV têm defeitos estruturais numa das cadeias do colagénio de tipo I. A maioria destas mutações são pontuais. A maioria são mutações pontuais (85%) em que o ácido aminoacético é substituído por outros resíduos de aminoácidos e, em alguns casos, mutações de ligação. A cadeia de colagénio mutada está envolvida na formação de estruturas helicoidais, levando a alterações estruturais no colagénio tipo I, que são clinicamente mais graves do que nos casos em que a cadeia de colagénio é completamente não funcional. Na maioria dos casos, há frequentemente uma diminuição concomitante da quantidade de colagénio depositado no osso devido à instabilidade e à degradação intracelular. Os métodos de análise de mutações no colagénio de tipo I avançaram consideravelmente nos últimos anos. Passou-se da necessidade de biópsias de pele e culturas de fibroblastos para análise de ARN e proteínas para a colheita de sangue para análise direta de ADN. Estas alterações aumentaram a rapidez e a sensibilidade das análises moleculares e proporcionaram novos métodos para o diagnóstico clínico de casos atípicos, o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal. No entanto, estudos científicos recentes confirmaram que aproximadamente 30% das crianças com osteogénese imperfeita grave não apresentam anomalias estruturais ou quantitativas do colagénio tipo I. Nestes casos, podem estar presentes outras anomalias das proteínas ósseas. A microscopia eletrónica revela que, enquanto o osso normal é predominantemente lamelar, as crianças com osteogénese imperfeita têm mais osso entrelaçado (imaturo, desorganizado) do que osso lamelar normal (maduro, fibras de colagénio dispostas em paralelo). Além disso, o osso da osteogénese imperfeita é mais mineralizado do que o osso normal, o que o torna mais duro e mais frágil. O exame histológico da osteogénese imperfeita revela uma redução da massa óssea cortical e trabecular. O córtex é mais fino, as trabéculas também são mais finas e o seu número é reduzido. Os ossos longos com o córtex afinado partem-se facilmente. As vértebras com um volume ósseo trabecular reduzido são propensas a fracturas por compressão. Estudos histomorfológicos de crianças com osteogénese imperfeita mostraram que, embora a produtividade de cada osteoblasto seja reduzida, são activados mais osteoblastos em todo o esqueleto. Ao mesmo tempo, a atividade dos osteoclastos está ligeiramente aumentada, o que resulta numa taxa de renovação óssea mais rápida do que o normal. Como resultado, a formação de osso trabecular é menor do que a reabsorção de osso trabecular durante cada ciclo de remodelação. O número de trabéculas nas crianças com osteogénese imperfeita não aumenta com a idade, como acontece nas crianças normais, mas sim desvia-se dos valores normais. Também se verifica uma redução na produção de novas trabéculas pela placa de crescimento, que depende da ossificação endocondral, o que também leva a uma diminuição da massa óssea. No desenvolvimento normal, o osso cortical aumenta continuamente em largura e em área de secção transversal. Isto depende da relação entre a formação de osso novo no periósteo e a reabsorção óssea no endósteo, com uma formação óssea mais lateral do que medial. Nas crianças com osteogénese imperfeita, a atividade dos osteoblastos é insuficiente, pelo que a formação óssea lateral é reduzida. Ao mesmo tempo, a reabsorção óssea medial continua e até aumenta. O resultado combinado destes factores é o adelgaçamento do osso cortical dos ossos longos e uma diminuição da área da secção transversal. O tamanho e a força dos músculos contribuem para a formação óssea. Nas crianças com osteogénese imperfeita, a travagem prolongada e repetida devido a fracturas, cirurgias, dores ósseas crónicas e sobreprotecção dos pais diminui a quantidade de volume ósseo trabecular e a espessura cortical, resultando num ciclo vicioso – “fratura-freio-fratura “. A única forma de melhorar a resistência dos ossos tubulares longos com córtex fino e osso frágil é aumentar o seu diâmetro. Mas, infelizmente, como já foi referido, na maioria das crianças com osteogénese imperfeita, o diâmetro do diafragma dos ossos longos diminui. Este facto reduz ainda mais a resistência dos ossos longos. Outros problemas morfológicos comuns em crianças com osteogénese imperfeita são as deformações curvilíneas dos membros, que são propensas a fracturas recorrentes no ápice da deformidade, e só a ortopedia cirúrgica pode reduzir este risco. Tipos de osteogénese imperfeita Sillence (1979) classificou geneticamente a doença em 4 tipos: o tipo I é autossómico dominante, apresentando apenas esclerótica azul, sintomas ligeiros, nenhuma ou ligeiras deformações esqueléticas e estatura normal ou quase normal. o tipo II morre perinatalmente ou nasce com múltiplas fracturas ou deformações esqueléticas. o tipo III é o tipo com piores manifestações após a sobrevivência. Estas crianças têm baixa estatura, placas epifisárias anormais e deformações progressivas dos membros e da coluna vertebral devido a fracturas múltiplas. O tipo IV apresenta deformações esqueléticas ligeiras a moderadas e graus variáveis de baixa estatura. Estudos de ADN demonstraram que quase toda a osteogénese imperfeita do tipo I e 70-75% da osteogénese imperfeita dos tipos II e IV são causadas por mutações nos genes que codificam o colagénio do tipo I. Mutações nos genes que codificam o colagénio de tipo I. Existem mais de 250 tipos de mutações nestes genes, que resultam numa vasta gama de apresentações clínicas, desde a morte à nascença até à assintomática ao longo da vida. Assim, os quatro tipos não reflectem melhor a diversidade clínica e molecular da osteogénese imperfeita. Recentemente, foram identificados três tipos diferentes de osteogénese imperfeita com características clínicas e histológicas únicas. Nenhum deles tem mutações no colagénio tipo I e são osteogénese imperfeita mutante sem colagénio, e os respectivos defeitos genéticos subjacentes continuam por investigar. As crianças com osteogénese imperfeita de tipo V são propensas a cicatrizes proliferativas pós-fratura, calcificação precoce da membrana interóssea do antebraço e bandas escleróticas na metáfise. As crianças não apresentam esclerótica azulada ou hipoplasia dentária. Os estudos histológicos do ílio mostram uma disposição irregular do osso lamelar (rede de peixe), enquanto as fibras de colagénio estão dispostas paralelamente umas às outras na osteogénese imperfeita típica do tipo IV. O tipo de hereditariedade é autossómico dominante e a apresentação clínica varia em termos de gravidade, sendo a maioria dos casos moderadamente grave. A osteogénese imperfeita de tipo VI é uma doença de mineralização. As crianças são propensas a fracturas múltiplas, compressão vertebral e deformidades dos ossos tubulares longos. Existe uma cor escleral normal, ausência de hipoplasia dentária e níveis séricos de fosfatase alcalina ligeiramente elevados. A densidade óssea está diminuída. Formação óssea interóssea sem costuras cranianas. Observam-se bandas frouxas devido ao amolecimento ósseo na omoplata, ossos longos e costelas, mas não envolvem as placas epifisárias como no raquitismo. A alteração histológica mais típica é uma abundância de osteoide (matriz óssea não mineralizada) sem distúrbios metabólicos como hipocalcémia, hipofosfatémia ou deficiência de Vit D na criança. Além disso, a perda da disposição lamelar é observada à microscopia de luz polarizada, frequentemente numa disposição em escama de peixe. A osteogénese imperfeita de tipo VII é observada na população do norte do Quebeque. As manifestações típicas são membros encurtados e inversão da anca. Outras características clínicas e histológicas são semelhantes às da osteogénese imperfeita típica do tipo IV. O tipo de hereditariedade é autossómico recessivo. Este tipo de osteogénese imperfeita não é uma doença do colagénio de tipo I porque pode desenvolver-se com uma mutação num alelo de uma proteína estrutural. Uma vez que a caraterística comum da osteogénese imperfeita é a fragilidade e a perda óssea, o princípio do tratamento consiste em aumentar a resistência óssea, prevenir as fracturas, melhorar a linha de gravidade e melhorar a função. Recentemente, os bisfosfonatos têm sido utilizados tanto no país como no estrangeiro para tratar a osteogénese imperfeita com uma eficácia relativamente satisfatória. Os bisfosfonatos são análogos sintéticos dos pirofosfonatos, que se ligam à hidroxiapatite no osso e bloqueiam especificamente a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. Os bisfosfonatos são análogos de pirofosfonatos em que o átomo de oxigénio no centro da molécula é impedido de se degradar através da sua substituição por um átomo de carbono. Os dois grupos fosfato estão diretamente ligados aos átomos de carbono, a partir dos quais se estendem as cadeias laterais R1 e R2. A cadeia lateral R1 é geralmente um grupo hidroxilo que, juntamente com o grupo fosfato, é conhecido como gancho ósseo. Os bisfosfonatos da geração mais antiga, como o etidronato e o clodronato, são ingeridos pelas células a partir da superfície óssea através da fagocitose, formando análogos citotóxicos do ATP não cíclico, que se acumulam no interior da célula e conduzem à apoptose. Recentemente, os fármacos bisfosfonatos contendo azoto inibem a atividade da farnesil bifosfato sintase. Esta inibição resulta na incapacidade de isoprenilação (transferência de cadeias laterais de ácidos gordos) de uma série de proteínas intracelulares, em especial pequenas proteínas de ligação a GTP, como Ras, Rab, Rho e Rac. A incapacidade de isoprenilação destas pequenas proteínas resulta na sua incapacidade de entrar ectopicamente na membrana celular. Esta interferência nos processos celulares conduz a uma apoptose precoce em determinadas células, incluindo os osteoclastos. A nível celular, a perda da função dos osteoclastos conduz a uma diminuição da reabsorção óssea, o que desencadeia posteriormente uma série de alterações. O aumento do conteúdo mineral ósseo é mais pronunciado nas crianças com menor conteúdo mineral ósseo no início do tratamento (conteúdo mineral ósseo).Glorieux et al. foram os primeiros a utilizar bisfosfonatos no tratamento da osteogénese imperfeita. A primeira criança foi tratada com pamidronato (um bifosfonato de segunda geração) nos Hospitais Shriners de Montreal em 1992. Na altura da publicação, em 1998, um total de 30 crianças com mais de 3 anos de idade com osteogénese imperfeita tinham sido tratadas durante 1,3-5 anos. Os valores Z da densidade óssea das vértebras lombares melhoraram de -5,3 ± 1,2 para -3,4 ± 1,5, um aumento de 42%. A largura cortical dos metacarpos aumentou 27,0 ± 20,2 por cento por ano, em comparação com 8C9 por cento por ano em crianças normais. O aumento do volume vertebral indicou uma nova formação óssea. A taxa anual de fracturas diminuiu 1,7% e a função de andar melhorou em metade das crianças, sendo que 13% das que anteriormente dependiam de cadeira de rodas conseguiram andar de forma independente após o tratamento. A dor musculoesquelética crónica e a fadiga fácil melhoraram em todas as crianças. O rácio urinário NTx/creatinina (telopeptídeo N-terminal do colagénio de tipo I, um marcador da reabsorção óssea) era de 132% antes do tratamento e diminuiu para 49% aos 4 anos (em comparação com controlos da mesma idade e sexo). Tratamento de 11 casos de doença óssea frágil de tipo V, idade no início do tratamento 1,8-15,0 anos, 6 mulheres. Redução de 50% do telopeptídeo N-terminal, aumento da densidade óssea vertebral lombar (tamanho e volumetria), a biopsia ilíaca mostrou um aumento de 86% da espessura cortical e a taxa de fratura foi reduzida de 1,5/ano para 0,5/ano. Posteriormente, a idade de tratamento foi avançada para a infância com o objetivo de prevenir o desenvolvimento de baixa estatura, curvatura da coluna vertebral e deformidades nos membros. Os resultados do tratamento em crianças com menos de 2 anos de idade foram recentemente publicados na literatura. O grupo de controlo era constituído por crianças com osteogénese imperfeita de idade e gravidade semelhantes, que não foram tratadas com pamidronato mas receberam a mesma fisioterapia. Verificou-se um aumento significativo dos Z-scores da DMO no grupo tratado e nenhum aumento no grupo de controlo. A área do plano coronal vertebral aumentou em ambos os grupos tratados, mas diminuiu no grupo não tratado. A taxa de fratura foi baixa no grupo tratado (taxa anual de fratura 2,6±2,5 no grupo tratado e 6,3±1,6 no grupo de controlo). As crianças com menos de 2 anos de idade responderam mais rápida e significativamente ao tratamento do que as crianças mais velhas, com uma redução da dor óssea e um aumento da mobilidade no mesmo dia em que o tratamento foi iniciado. Embora o tratamento precoce com bifosfonatos não previna completamente as deformações de flexão dos ossos longos. No entanto, pode reduzir significativamente a gravidade da osteogénese imperfeita, aumentando a altura das vértebras, melhorando o crescimento e reduzindo as taxas de fratura. Atualmente, existem vários estudos a nível mundial que relatam a eficácia do pamidronato, que pode alcançar melhores resultados na doença dos ossos frágeis do tipo I, tipo III, tipo IV e tipo V. A dosagem atual é geralmente a seguinte: menos de 2 anos de idade, 0,5mg/kg/dia durante 3 dias consecutivos, uma vez em fevereiro, os primeiros 0,25mg/kg/dia; 2-3 anos de idade, 0,75mg/kg/dia durante 3 dias consecutivos, uma vez em março, os primeiros 0,38mg/kg/dia. 3 anos de idade ou mais, 1mg/kg/dia durante 3 dias consecutivos, uma vez em abril, os primeiros 0,5mg/kg/dia. Uma vez, os primeiros 0,5mg/kg/dia. Rauch observou o efeito do tratamento prolongado com pamifosfato de sódio na morfologia do tecido ósseo em crianças.25 crianças com osteogénese imperfeita moderada a grave, 7 raparigas e 18 rapazes, com idades compreendidas entre 1,4 e 15,3 anos. A biopsia do osso ilíaco e a densitometria do osso vertebral foram efectuadas antes do início do tratamento e após 2,7 +/- 0,5 e 5,5 +/- 0,7 anos de tratamento. A densidade óssea aumentou em 72% na segunda medição, mas apenas em 24% na terceira medição. A largura da cortical óssea e o volume do osso esponjoso aumentaram em 87% e 38%, respetivamente, no segundo exame. Posteriormente, o aumento da largura cortical não foi significativo, mas a quantidade de osso esponjoso aumentou ligeiramente. Este facto demonstra que o efeito máximo do pamifosfato de sódio é alcançado num período de 2 a 4 anos após o início do tratamento. Rauch também analisou a resposta à interrupção do pamifosfato de sódio durante mais de 3 anos na osteogénese imperfeita. 12 pares de crianças, cada grupo semelhante em termos de idade, gravidade e duração do tratamento, foram tratados e um grupo interrompeu o medicamento e o outro continuou. A atividade de reabsorção óssea aumentou 2 anos após a descontinuação. A massa mineral óssea aumentou entre os dois grupos. O valor Z da densidade mineral óssea diminuiu no grupo não tratado e aumentou no grupo que continuou o tratamento. As taxas de fratura e os níveis funcionais foram semelhantes entre os dois grupos. Embora a atividade de reabsorção óssea tenha aumentado após a interrupção do medicamento, era ainda significativamente inferior à do grupo não tratado com pamidofosfato de sódio; o conteúdo mineral ósseo e a densidade mineral óssea permaneceram aumentados, mas os valores Z da densidade mineral óssea diminuíram. As alterações foram significativas nas crianças que continuaram a crescer. Verifica-se que, 2 anos após a interrupção do medicamento, o metabolismo ósseo continua a ser suprimido e a massa óssea continua a aumentar, mas a densidade óssea da coluna lombar aumenta menos em comparação com indivíduos saudáveis. A extensão destas alterações foi influenciada pelo crescimento. Foram registados na literatura os seguintes efeitos secundários do pamidronato. O mais comum é uma reação febril aguda, geralmente observada na altura da primeira injeção, em cerca de 85% dos casos. Foram também notificados casos de hipocalcemia ligeira, leucopenia, dor óssea transitória e vómitos. Quatro bebés com doença respiratória desenvolveram insuficiência respiratória aquando da primeira administração. Doses elevadas de injecções de alta concentração podem levar a insuficiência renal. Por conseguinte, o pamidronato só deve ser administrado lentamente por via intravenosa em concentrações baixas (não mais de 0,12 mg/ml). Raramente, o pamidronato pode causar esclerite com ou sem uveíte anterior. Foi também notificada a ocorrência de estenose brônquica devido ao pamidronato. Contudo, estes efeitos secundários graves não foram observados em crianças com osteogénese imperfeita tratadas com pamidronato durante mais de 8 anos, exceto num caso de estenose brônquica, e a relação entre a estenose brônquica e o medicamento é incerta. A segurança da medicação com bifosfonatos no tratamento de doenças pediátricas foi demonstrada, sem efeitos no crescimento, sem alterações na morfologia da placa epifisária e sem efeitos na consolidação de fracturas. Os efeitos da terapêutica com bifosfonatos em raparigas jovens não foram sistematicamente estudados, mas não foram relatados quaisquer efeitos secundários em relatórios de casos. Estudos em animais mostraram que, embora os bisfosfonatos não sejam teratogénicos em doses terapêuticas, podem atravessar a placenta e acumular-se no feto, especialmente no tecido ósseo. Uma vez que os bisfosfonatos estão presentes no organismo ao longo da vida, são necessários estudos de acompanhamento prolongados para excluir efeitos secundários retardados destes medicamentos nos doentes e na descendência. O principal efeito da terapêutica com bisfosfonatos em crianças com osteogénese imperfeita é o aumento da espessura do osso cortical. Isto resulta do bloqueio da reabsorção óssea pelos osteoclastos endósteos sem interferir com a formação de osso novo pelos osteoblastos na superfície dos ossos longos. O espessamento da cortical fortalece o osso, permitindo que a criança seja submetida a uma cirurgia ortopédica para fixação intramedular e reabilitação (fisioterapia e terapia ocupacional). No entanto, os medicamentos bifosfonatos não curam a osteogénese imperfeita e a maioria das crianças com doença grave e algumas com doença ligeira necessitam de fixação intramedular metálica para suportar os ossos longos. Devido à baixa resistência óssea da criança, a fixação da placa não pode ser utilizada, uma vez que a fixação do parafuso não é segura e existe uma elevada taxa de fratura nas tensões superior e inferior da placa. Por conseguinte, é necessária uma fixação central. Tradicionalmente, em crianças com osteogénese imperfeita grave, a fixação intramedular dos membros inferiores deve ser efectuada antes de começarem a ficar de pé e a andar de forma independente para evitar a deformidade dos membros inferiores. No entanto, após o início do tratamento com pamidronato, a fixação intramedular já não é geralmente efectuada em crianças antes de ficarem de pé. Se a cavidade medular da criança não for suficientemente larga, a criança pode ser temporariamente protegida com um suporte até que a cavidade permita a fixação intramedular. A fixação intramedular não é necessária no caso de osteogénese imperfeita ligeira, sem deformidade do membro inferior e com uma taxa de fratura muito baixa. Atualmente, a fixação intramedular para a osteogénese imperfeita pode ser dividida em haste de Rush e haste extensível. As hastes intramedulares extensíveis podem ser alongadas com o crescimento ósseo e são utilizadas principalmente no fémur. As hastes intramedulares extensíveis do tipo Dubow-Bailey têm sido utilizadas como técnica padrão há décadas. Fassier e Duval propuseram um novo conceito para reduzir as suas complicações mecânicas. Esta haste intramedular não requer uma osteotomia do joelho, mas é inserida através do trocânter maior, como no tratamento das fracturas do adulto. Fassier utilizou uma técnica minimamente invasiva para colocar a haste intramedular de Dubow-Bailey. Esta técnica está indicada nos casos em que o fémur é largo e de cortical fina. A técnica utiliza duas incisões: proximal através do trocânter maior e distal através do joelho para colocação das hastes masculina e feminina, respetivamente. Uma ou mais osteotomias percutâneas são realizadas para corrigir a deformidade. O procedimento tem menos hemorragia, tempo operatório reduzido, retorno mais rápido à atividade após a cirurgia e menos cicatrizes na pele. No entanto, este procedimento tem uma curva de aprendizagem mais acentuada. A possibilidade de colocação de pregos intramedulares de Dubow-Bailey na tíbia é controversa devido à lesão dos ligamentos e da superfície articular da tíbia distal. A tíbia é geralmente fixada com pregos Rush, que podem ser substituídos se houver flexão ou fratura com o crescimento (geralmente 2-3 anos). A duração da travagem pós-operatória deve ser reduzida ao mínimo para evitar a perda óssea pós-operatória. A menos que a osteotomia seja muito instável, a fixação com calças de gesso não é normalmente utilizada. Para evitar a rotação da osteotomia femoral, ambos os membros inferiores podem ser imobilizados em gessos de pernas longas e ligados por barras transversais como numa estrutura em A. A criança pode sentar-se. A criança pode sentar-se. Geralmente, 3 semanas após a operação, o gesso é retirado, a cinta é colocada e começa-se gradualmente a suportar o peso na vertical. Existem duas indicações principais para a fixação intramedular do membro superior: (1) disfunção do membro superior devido a deformidade, incapacidade de usar aparelhos, andarilhos e impedimento da atividade da criança (2) fracturas repetidas. O antebraço pode ser fixado com pinos de Kirschner finos, e o úmero pode ser fixado com pinos de Kirschner ou pregos intramedulares extensíveis. Estudos comparativos de pregos intramedulares extensíveis e não extensíveis revelaram que cerca de 20-40% dos pregos extensíveis necessitam de ser novamente substituídos, enquanto 50% dos pregos não extensíveis necessitam de ser novamente substituídos cirurgicamente, com uma taxa de complicações de 72% nos primeiros e 50% nos segundos. Numa análise recente de 82 crianças com fixação de hastes intramedulares no Hospital Shriners de Montreal, 51% das hastes intramedulares não extensíveis foram reabertas e 27% das hastes extensíveis necessitaram de ser reoperadas. A taxa de complicações foi de 55% em ambos os grupos. Assim, as hastes intramedulares extensíveis podem reduzir o número de cirurgias e não apresentam mais complicações do que as hastes intramedulares convencionais. O tratamento com pamidronato pode melhorar a qualidade do osso e tornar a fixação da haste intramedular mais estável, e a melhoria da fixação da haste intramedular também reduz as complicações mecânicas ao mesmo tempo. Correção da deformidade da coluna vertebral na osteogénese imperfeita Tipo III, 100% das crianças com osteogénese imperfeita com mais de 7 anos de idade têm escoliose superior a 30°. Devido à fragilidade da caixa torácica e à sua incapacidade de transmitir eficazmente a pressão à coluna vertebral, a utilização de aparelhos para corrigir a escoliose da osteogénese imperfeita é ineficaz e pode resultar em deformidade torácica. Indicações para a cirurgia da deformidade da coluna vertebral: casos ligeiros de osteogénese imperfeita com escoliose progressiva superior a 45°, casos pesados com curvatura superior a 30°-35° e aqueles cuja qualidade óssea permite a fixação interna. Devido ao baixo potencial de crescimento da coluna vertebral nas crianças com osteogénese imperfeita dos tipos III e IV, a cirurgia pode ser realizada a partir dos 7-8 anos de idade. A fusão da coluna vertebral pode ser utilizada para tratar a doença e a maioria dos académicos recomenda a fixação interna segmentar, uma vez que os diferentes dispositivos de fixação interna não proporcionam normalmente uma estabilidade adequada. Na osteogénese imperfeita de tipo III, os instrumentos mais recentes, como pequenos ganchos e clips, e os ganchos pediculares são mais estáveis do que a fixação com fio sublaminar. Como a crista ilíaca é pequena e frágil, deve ser utilizado enxerto ósseo intra-operatório com aloenxerto ou osso sintético. Se for utilizado enxerto ósseo in situ, a fixação pós-operatória com gesso no anel da cabeça é útil, mas deve ser efectuada uma TAC do crânio para determinar a colocação do pino antes da fixação do anel da cabeça. É preferível utilizar 6-8 pinos para fixação em vez dos tradicionais 4 pregos para reduzir o torque. A fusão vertebral anterior só foi registada em alguns casos. Os riscos da anestesia em crianças com osteogénese imperfeita grave são elevados: problemas nas vias respiratórias, doença pulmonar restritiva, aprisionamento da base do crânio, dificuldade de intubação, risco de fratura durante a revisão e risco de hipertermia e sudação profusa. Existe também um risco elevado de posicionamento em decúbito ventral da criança durante a fusão espinal cirúrgica posterior se a criança tiver problemas nas vias respiratórias. A miniaturização das endopróteses, a fixação segmentar e a melhoria da qualidade do osso após o tratamento com pamidronato tornaram possível o tratamento ortopédico cirúrgico de deformidades da coluna vertebral da osteogénese imperfeita anteriormente não tratáveis. V. Princípios de reabilitação da osteogénese imperfeita Antes do início da terapêutica com bifosfonatos, foi desenvolvido um programa de reabilitação sistemático. Atualmente, a reabilitação é mais eficaz, uma vez que a terapêutica com pamidronato reduz a fragilidade óssea, o que permite um melhor prognóstico para a postura de pé e a marcha. As crianças com osteogénese imperfeita podem apresentar deformações da curvatura dos ossos longos, compressão vertebral, deformações da coluna vertebral, atrofia muscular, deformações oblíquas da cabeça, deformações da rotação externa da anca e deformações do pé em ferradura. Estas perturbações podem interferir com a função motora, especialmente o controlo da cabeça e do tronco, o sentar, o gatinhar, o estar de pé e o andar. O medo dos pais de manipular e a superproteção podem também impedir a capacidade da criança de viver de forma independente. Os principais objectivos da reabilitação para crianças com osteogénese imperfeita são (1) promover o desenvolvimento da função motora grosseira, (2) ajudar numa variedade de actividades seguras e activas e (3) promover o funcionamento independente para melhorar a qualidade de vida. O programa de reabilitação varia consoante a idade. Na primeira infância, os pais são encorajados a cuidar delicadamente da criança. Revezar a posição deitada do lado direito e do lado esquerdo ajuda a prevenir o achatamento occipital, a distocia cervical e as deformidades de flexão e rotação externa da anca. A posição prona só deve ser adoptada quando a criança está acordada. Os pais devem aprender a estimular o movimento ativo dos membros superiores e inferiores. Os pais podem ajudar a criança com actividades activas suaves, mas devem ser evitadas actividades diagonais e rotativas vigorosas para evitar fracturas. Durante os segmentos de gatinhar, são encorajadas todas as formas de movimento segmentar (deslizar, serpentear, gatinhar alternadamente). Embora o gatinhar alternado não seja importante para que a criança fique de pé e ande, a sustentação do peso nos membros superiores pode ajudar na propulsão posterior da cadeira de rodas ou na marcha com muletas. Quando a criança começa a estar de pé, as crianças com osteogénese imperfeita de tipo III e tipo IV que conseguem estar de pé com apoio devem ser submetidas a uma fixação intramedular do fémur e da tíbia para evitar fracturas e deformidades. A imobilização precoce da cinta joelho-tornozelo-pé no pós-operatório facilita a verticalização precoce na mesa inclinada e o subsequente regresso à função de marcha. A marcha é encorajada sempre que possível. A sustentação do peso numa piscina, pedalar um triciclo, andar sob um andarilho ou com muletas quadrupedais são tratamentos de reabilitação viáveis. Exercitar os músculos extensores da anca e o quadríceps na posição de decúbito ventral para evitar o desenvolvimento de contraturas de flexão da anca. Se a força do músculo quadricípete for adequada, os aparelhos joelho-tornozelo-pé são substituídos por aparelhos tornozelo-pé para evitar a deformação em flexão da tíbia. A fisioterapia inclui também um programa de fitness para treinar a flexibilidade, a resistência e a força. VI TRATAMENTO FUTURO Os bisfosfonatos não são uma cura para a osteogénese imperfeita; não alteram o defeito genético. O transplante de medula óssea foi experimentado para a osteogénese imperfeita com resultados mistos. Em primeiro lugar, a capacidade de enxerto dos osteoblastos não é forte, pelo que foram efectuados estudos para isolar e expandir os osteoblastos antes da importação. O segundo problema é a utilização de agentes imunossupressores, que também são destrutivos para o osso. Outros isolaram osteoblastos mutantes de crianças, modificaram-nos geneticamente e depois infundiram-nos de novo no corpo. As nucleases também foram utilizadas para inativar especificamente os genes mutantes do colagénio. Em alternativa, foi utilizado o splicing de ARN de transferência ou quimeras de oligonucleótidos RNACDNA. No entanto, estes métodos de terapia génica não podem ser aplicados na clínica durante um curto período de tempo. Nos últimos 10 anos, registaram-se grandes progressos no tratamento da osteogénese imperfeita. Os mecanismos da osteogénese imperfeita foram melhor compreendidos. Foram identificadas novas formas não colagénicas de osteogénese imperfeita, o que suscitou a investigação de novas modalidades de mutação que conduzem a esta doença hereditária. A aplicação precoce de fármacos bisfosfonatos, o tratamento cirúrgico imediato e a reabilitação alteraram o curso natural da osteogénese imperfeita. Novos tratamentos, como a terapia génica, requerem mais investigação.