A reunião anual de 2015 da Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado (AASLD) publicou as Directrizes da AASLD para 2015: Tratamento da Hepatite Crónica B. As directrizes centram-se nas opções de tratamento antiviral para a infecção crónica pelo HBV, e as questões relacionadas com o rastreio, prevenção e vigilância e diagnóstico, monitorização e tratamento de populações especiais não são abordadas em pormenor, com os seguintes destaques das directrizes recomendadas.
Tratamento do HBV na fase imuno-activa
Recomendação 1A: AASLD recomenda a terapia antiviral para pacientes com CHB imunologicamente activo (HBeAg-negativo ou HBeAg-positivo) para reduzir o risco de complicações relacionadas com o fígado. (Qualidade da evidência/certeza: moderada; força da recomendação: forte)
Recomendação 1B: AASLD recomenda a terapia Peg-IFN, entecavir, ou tenofovir como primeira escolha para o tratamento inicial em pacientes adultos com CHB imunoreativo. (Qualidade da evidência/certeza: baixa Resistência da recomendação: forte)
1, CHB imunologicamente activo é definido como níveis elevados de ALT >2 ULN (limite superior do normal) ou evidência de doença histológica significativa e níveis elevados de ADN HBV >2.000 IU/mL (HBeAg negativo) ou >20.000 IU/mL (HBeAg positivo).
2, A ULN de ALT em adultos saudáveis é de 30 U/L para os homens; 19 U/L para as mulheres.
3, Não há provas suficientes para apoiar ou opor-se à utilização dos critérios ALT, excepto para ALT ≥ 2 ULN. O tratamento é recomendado para níveis ALT > ULN, mas <2 hbv="" dna="">2,000 U/L/mL, independentemente dos seus níveis de ALT.
4. Outros factores a considerar no tratamento de doentes imunologicamente activos com níveis de ALT <2 níveis de ADN ULN e HBV abaixo do limiar incluem.
Idade > 40 anos com uma maior probabilidade de doença histológica significativa
História familiar do HCC
História de tratamento.
O benefício serológico -Peg-IFN (desaparecimento do HBeAg e HBsAg) pode ocorrer meses a anos após a interrupção do tratamento (atraso).
O tratamento trans-NA é um risco de resistência aos medicamentos
Existem manifestações extra-hepáticas: existem indicações de tratamento independentes da gravidade da doença hepática
5. Os níveis de ADN do HBV devem ser consistentes com a doença imunologicamente activa, e os limiares recomendados devem ser bem documentados, não absolutos, e não uma necessidade terapêutica.
6, As comparações frente-a-frente da terapia antiviral não demonstram uma vantagem de um regime de tratamento na redução do risco de complicações relacionadas com o fígado. Contudo, ao recomendar Peg-IFN, tenofovir e entecavir como o tratamento preferido
o factor mais importante considerado foi a ausência de resistência às drogas com uso prolongado. Os factores específicos dos pacientes a considerar na escolha entre Peg-IFN, tenofovir, e entecavir incluem
Desejo de tratamento a curto prazo
Comorbidades: Peg-IFN está contra-indicada em doentes com doença auto-imune, doença psiquiátrica não controlada, hemocitopenia, doença cardíaca grave, convulsões descontroladas e cirrose descompensada
História da resistência à lamivudina (entecavir não é recomendado como primeira escolha)
Genótipo HBV: os genótipos A e B são mais susceptíveis de conseguir o desaparecimento do HBeAg e do HBsAg com a terapia Peg-IFN do que com os tipos não-A/B
Custo da terapia medicamentosa
7. O tratamento com Peg-IFN é superior às formas não-pegiladas de uma perspectiva de tratamento simplificado
8. Para pacientes tratados com Peg-IFN, foi utilizado um período de tratamento de 48 semanas na maioria dos estudos e foi preferido. A taxa de conversão serológica de HBeAg para este ciclo de tratamento é de 20-31%, e aproximadamente 65% dos pacientes com conversão serológica de HBeAg para anti-HBe sofreram supressão de DNA do HBV <2.000 IU/mL após o tratamento. As taxas de resposta serológica ou virológica após Peg-IFN em combinação com NAs não são elevadas e não são recomendadas.
9. A duração dos regimes baseados em NA é uma variável influenciada pelo estado do HBeAg, duração da supressão do ADN do HBV, e cirrose descompensada. O ajuste da dose é necessário para todos os NAs em doentes com depuração de creatinina <50 mL/min.
10. A avaliação da fase da doença ou biópsia com testes não invasivos é necessária para orientar as decisões de tratamento, incluindo a duração da terapia.
11. A terapia com medicamentos antivirais não elimina o risco de CHC, e a vigilância do CHC deve ser realizada em doentes de alto risco.
Tratamento do CHB na fase imuno-lerante
Recomendação 2A: AASLD não recomenda terapia antiviral para pacientes adultos com CHB imuno-tolerante. (Qualidade da prova/certeza: moderada; força da recomendação: forte)
1. Imuno-tolerante CHB é definido como um ULN com um nível ALT ≤ 30 U/L em homens e um nível ALT ≤ 19 U/L em mulheres, em vez do índice de laboratório local ULN.
Recomendação 2B: AASLD recomenda que pacientes adultos com CHB imuno-tolerante sejam testados para níveis ALT pelo menos de 6 em 6 meses para monitorizar a potencial transição da tolerância imunitária para a actividade imunitária ou inactividade. (Qualidade da prova/certeza: muito baixa; força da recomendação: condicional)
Recomendação 2C: AASLD recomenda que o grupo seleccionado de adultos com idade >40 anos com níveis normais de ALT e níveis elevados de ADN HBV (≥1,000,000 IU/mL) e biópsias hepáticas sugestivas de inflamação ou fibrose necrosante significativa devem ser tratadas com terapia antiviral. (Qualidade da evidência/certeza: muito baixa; força da recomendação: condicional)
1. Depois de excluir outras causas de doença hepática, a biopsia hepática mostrando inflamação ou fibrose necrosante moderada a grave pode ser considerada para o início da terapia antiviral.
Tratamento de doentes com HBeAg-positivos imunoreativos CHB após seroconversão para anti-HBe após terapia com NA
Recomendação 3A: AASLD recomenda a descontinuação das AN após um período de terapia de consolidação em pacientes adultos HBeAg-positivos CHB sem cirrose, que se convertem em seroconvertidos a anti-HBe.(Qualidade da evidência/certeza: muito baixa; força da recomendação: condicional)
1, Durante a terapia de consolidação, os níveis de ALT têm de permanecer normais e os níveis séricos de ADN HBV indetectáveis durante pelo menos 12 meses.
2. Não é claro se uma maior duração da terapia de consolidação resultará numa menor taxa de recaída virológica. Por conseguinte, espera-se que regimes de tratamento alternativos resultem no desaparecimento do HBsAg.
3. As decisões sobre a duração do tratamento e a duração da terapia de consolidação antes de parar o tratamento requerem uma cuidadosa consideração dos riscos e benefícios para o prognóstico de saúde, incluindo.
1. o risco de recaída virológica, insuficiência hepática, carcinoma hepatocelular e morte.
2. o fardo da terapia antiviral contínua, o custo dos medicamentos e as implicações financeiras dos testes a longo prazo, a conformidade do paciente, e o potencial de resistência aos medicamentos e interrupção do tratamento
3. a escolha preferida dos pacientes e dos médicos. Estas considerações aplicam-se a pacientes adultos HBeAg positivos com (ou sem) cirrose que estão a seroconverter para o anti-HBe em tratamento.
4. Os pacientes que interrompem a terapia antiviral devem ser monitorizados a cada 3 meses para recidiva de viremia, surtos de ALT, seroconversão, e falha clínica para compensar pelo menos 1 ano.
Recomendação 3B: A AASLD recomenda que os doentes adultos com HBeAg-positivo cirrótico recebam terapia antiviral a longo prazo após a seroconversão para anti-HBe em terapia NA, com base em considerações de potencial falha clínica e morte, a menos que haja uma forte razão para interromper a terapia. (Qualidade da evidência/certeza: muito baixa; força da recomendação: condicional)
1. Os pacientes com cirrose que interrompam a terapia antiviral devem ser monitorizados de perto (por exemplo, mensalmente durante os primeiros 6 meses e, posteriormente, de 3 em 3 meses) para recidivas de viremia, surtos de ALT, seroconversão, e falha clínica .
2. Os doentes com desaparecimento confirmado do HBsAg devem ser considerados para a descontinuação do tratamento. Contudo, não existem provas suficientes para orientar definitivamente as decisões de tratamento nesta população.
Duração do tratamento em doentes com HBsAg-negativo com CHB imunorreactivo
Recomendação 4: O AASLD recomenda que os doentes adultos com HBeAg-negativo imunoreactivo CHB sejam colocados em terapia antiviral a longo prazo, a menos que haja uma forte razão para interromper o tratamento. (Qualidade da evidência/certeza: baixa; força da recomendação: condicional)
1, os doentes adultos HBeAg-negativos sem cirrose precisam de ser cautelosos quanto aos riscos e benefícios para o seu prognóstico de saúde ao interromperem o tratamento, incluindo 1, o risco de recaída virológica, insuficiência hepática, carcinoma hepatocelular e morte; 2, o fardo da terapia antiviral contínua, o fardo económico dos custos dos medicamentos e da monitorização a longo prazo, a adesão do paciente, a probabilidade de resistência aos medicamentos e a descontinuação do tratamento; e 3, a preferência do paciente e do médico.
2, a interrupção da terapia em doentes com cirrose não é recomendada, de modo que pode ocorrer falência hepática e morte, embora os dados relevantes sejam limitados.
3, os doentes com desaparecimento comprovado do HBsAg podem ser considerados para a descontinuação da terapia. Contudo, não existem provas suficientes para orientar claramente as decisões de tratamento nesta população.
4, Os doentes que interrompem a terapia antiviral devem ser monitorizados a cada 3 meses para recidiva de viremia, surtos de ALT, seroconversão, e falha clínica para compensar pelo menos 1 ano.
5. A terapia antiviral não é recomendada para pacientes sem cirrose que são HBeAg-negativos, têm actividade ALT normal, e têm baixos níveis de viremia (< 2,000 U/mL; "hepatite B crónica inactiva").
Complicações renais e ortopédicas em doentes tratados com NA
Recomendação 5: O AASLD recomenda que não haja diferença entre entecavir e tenofovir em termos de risco potencial a longo prazo de complicações renais e ortopédicas, (qualidade da evidência/certeza: muito baixa [osso], baixa [renal]; força da recomendação: condicional)
1. Em doentes com infecção pelo HBV tratados com tenofovir ou entecavir, os estudos disponíveis não mostraram diferenças significativas no desenvolvimento de insuficiência renal, hipofosfatemia, ou alteração da densidade mineral óssea. Contudo, foram relatados eventos adversos renais, tais como insuficiência renal aguda ou hipofosfatemia, em doentes tratados com tenofovir.
2. Para doentes tratados com tenofovir, os testes de segurança renal, incluindo creatinina sérica, fósforo, glucose urinária e proteína urinária, devem ser realizados regularmente (pelo menos anualmente se a insuficiência renal for preexistente ou com elevado risco de ocorrência) antes do início da terapia.
3, Na ausência de outros factores de risco de osteoporose/osteocondrose, não existem provas suficientes para apoiar ou opor-se à monitorização da densidade óssea em doentes infectados com VHB tratados com tenofovir.
4, o tenofovir deve ser interrompido quando se suspeita de insuficiência renal associada ao tenofovir e/ou osteoporose/osteocondrose e substituído por NA alternativa com base no histórico de resistência anterior.
5. A dose de NAs deve ser ajustada com base na função renal e na depuração da creatinina.
Gestão de doentes com viremia persistente de baixo nível na terapia com NA
Recomendação 6A: O AASLD recomenda que os pacientes em monoterapia com entecavir ou tenofovir com viremia persistente de baixo nível (<2.000 UI/mL) continuem a monoterapia independentemente do nível de ALT. (Qualidade da evidência/certeza: muito baixa; força da recomendação: condicional)
Recomendação 6B: A AASLD recomenda que os pacientes que experimentem uma descoberta virológica com entecavir ou monoterapia de tenofovir escolham uma de duas estratégias: mudar para monoterapia com outro antiviral com uma barreira de alta resistência ou adicionar um segundo antiviral sem resistência cruzada. (Qualidade da evidência/certeza: muito baixa; força da recomendação: condicional)
1. É importante compreender a adesão do paciente à medicação, especialmente para pacientes com viremia persistente na terapia antiviral.
2. A viremia persistente foi definida como HBVDNA detectável mesmo após 48 semanas de tratamento. este ponto de tempo baseia-se nos resultados da resposta virológica em ensaios clínicos e reflecte um período de terapia antiviral com medicamentos antivirais ineficazes e de alta taxa de resistência. Com o entecavir e o tenofovir a tornarem-se a primeira terapia actual, a viremia persistente é definida como um período de planalto em que os níveis de HBVDNA diminuem e/ou permanecem detectáveis após 96 semanas de tratamento. Ao continuar a substituição da monoterapia, não existem actualmente provas comparativas suficientes relativamente à adição de um segundo fármaco ou à mudança para outro fármaco. Se os níveis virais forem baixos, os testes de resistência aos fármacos podem não ser tecnicamente viáveis neste momento. Os médicos devem assegurar a adesão do paciente no momento do tratamento.
3. A descoberta viral é definida como anteriormente indetectável HBVDNA (<10 hbv="">1 log ou HBV ADN ≥100 IU/mL. Os testes de confirmação devem ser realizados antes de se alterarem os regimes de tratamento. Os testes de resistência aos medicamentos podem ser úteis para a terapia de seguimento relevante. Uma descoberta virológica confirmada pode ser uma razão para mudar para outra barreira de resistência genética elevada anti
monoterapia viral ou adicionar um segundo antiviral com um perfil de resistência complementar (Quadro 8). As provas comparativas a longo prazo para defender um regime em detrimento do outro não são suficientes. Com base em princípios virológicos, prevê-se que o risco de resistência viral seja um pouco menor com combinações de medicamentos antivirais do que com monoterapia.
4, Embora a frequência óptima dos testes de ADN do HBV não tenha sido completamente avaliada, recomenda-se a realização de testes de 3 em 3 meses até que sejam indetectáveis e, posteriormente, de 3 em 3-6 meses para detectar viremia persistente e descoberta virológica.
5. Para pacientes tratados com outras ANA além do tenofovir ou entecavir, a mudança para outra monoterapia antiviral com uma barreira de resistência genética elevada ou a adição de um segundo antiviral com um perfil de resistência complementar irá definitivamente alcançar uma descoberta virológica (Tabela 8).
Gestão de doentes adultos com cirrose e viremia de baixo nível
Recomendação 7A: O AASLD recomenda a terapia antiviral para pacientes adultos com cirrose compensada e viremia de baixo nível (< 2.000 UI/ml), independentemente do nível de ALT, para reduzir o risco de insuficiência hepática. (Qualidade da evidência/certeza: muito baixa; força da recomendação: condicional)
1. O tenofovir e o entecavir são preferidos com base na eficácia e no risco mínimo de resistência aos medicamentos. Antivíricos com baixas barreiras genéticas de resistência não devem ser utilizados porque a resistência pode ser descompensação hepática.
2, Peg-IFN está contra-indicada em doentes com cirrose compensada, mas as ANAs são relativamente seguras.
3. Se os doentes com cirrose compensada e viremia de baixo nível não estiverem a receber tratamento, devem ser monitorizados de perto (a cada 3-6 meses) para níveis elevados de ADN do HBV e/ou descompensação clínica. Se estes ocorrerem, o tratamento deve ser iniciado.
4, estes doentes têm geralmente níveis de ALT normais ou <2>2 ULN), devem ser considerados para outras causas de elevação de ALT, e se não forem encontrados, a terapia antiviral é fortemente indicada.
5, As provas disponíveis não fornecem um período de tempo óptimo para o tratamento. Se o tratamento for interrompido, deve ser realizada uma monitorização próxima (pelo menos a cada 3 meses durante pelo menos 1 ano) para detecção precoce do ressalto virológico que pode levar à descompensação.
6, Para doentes com cirrose compensada e níveis elevados de ADN HBV (>2.000 U/mL), receber o tratamento recomendado para doentes com HBeAg-positivo e HBeAg-negativo imunoreactivo CHB (Recomendação 1A/B).
7. A terapia com medicamentos antivirais não elimina o risco de CHC e a monitorização do CHC deve ser continuada.
Recomendação 7B: AASLD recomenda a terapia antiviral a longo prazo em pacientes adultos com cirrose descompensada que sejam HBsAg positivos, independentemente do seu nível de ADN HBV, HBeAg, ou nível ALT, para reduzir o risco de agravamento das complicações relacionadas com o fígado. (Qualidade da evidência/certeza: moderada; força da recomendação: elevada)
1, Entecavir e tenofovir são os medicamentos de eleição.
2.Peg-IFN está contra-indicado em doentes com cirrose descompensada por razões de segurança.
3, considerar também população adequada para transplante hepático.
4.Some Foi relatado que as NAs causam acidose láctica, e os doentes com cirrose descompensada avançada estão em maior risco. É necessário um acompanhamento atento dos testes laboratoriais e do estado clínico.
5. A terapia com medicamentos antivirais não elimina o risco de CHC e a monitorização do CHC deve ser continuada.
Tratamento do CHB durante a gravidez
Recomendação 8A: AASLD recomenda a terapia antiviral para mulheres grávidas com HBsAg positivo com níveis de ADN >200.000 UI/mL para reduzir o risco de transmissão da hepatite B perinatal. (Qualidade da prova/certeza: baixa; força da recomendação: condicional)
1, Todos os bebés de mulheres com HBsAg positivo devem receber imunoprofilaxia (vacina contra o HBV ± imunoglobulina contra a hepatite B, como recomendado pela OMS/Centro de Controlo e Prevenção de Doenças).
2. Os únicos medicamentos antivirais estudados em mulheres grávidas foram a lamivudina, a telbivudina e o tenofovir.
3. Na maioria dos estudos, a terapia antiviral foi iniciada às 28-32 semanas de gestação.
4. Na maioria dos estudos, a terapia antiviral foi interrompida entre o nascimento e os 3 meses de pós-parto. Durante a interrupção do tratamento, os surtos de ALT deveriam ser monitorizados a cada 3 meses durante 6 meses.
5. Os dados sobre os níveis de ADN do VHB para a terapia antiviral rotineiramente recomendada são limitados. Recomendações conservadoras para níveis de ADN do HBV >200.000 UI/mL (1 milhão de cópias/mL).
6, Para mulheres grávidas com hepatite B imunologicamente activa, o tratamento deve ser baseado nas recomendações para mulheres não grávidas.
7. O aleitamento materno não é uma contra-indicação. Estes antivíricos raramente são excretados através do leite materno e é pouco provável que causem toxicidade significativa. O risco desconhecido de exposição a baixo nível viral em bebés deve ser comunicado à mãe.
8. Os dados de segurança a longo prazo para bebés nascidos de mães que tomam antivirais durante a gravidez e a lactação são inadequados.
9. A secção de cesariana não é indicada porque os dados relevantes que apoiam o benefício são insuficientes.
Recomendação 8B: AASLD não recomenda medicamentos antivirais para mulheres grávidas que são HBsAg positivas com ADN HBV ≤ 200.000 UI/mL
para reduzir o risco de transmissão da hepatite B perinatal. (Qualidade da prova/certeza: baixa; força da recomendação: forte)
Tratamento de CHB em crianças
Recomendação 9A: O AASLD recomenda a terapia antiviral para pacientes pediátricos HBeAg positivos (2-18 anos de idade) com níveis elevados de ALT e níveis mensuráveis de ADN do HBV para alcançar o objectivo de conversão serológica sustentada do HBeAg. (Qualidade da evidência/certeza: moderada; força da recomendação: condicional)
1. A elevação de ALT (>1,3 ULN) durante pelo menos 6 meses com ADN HBV elevado foi incluída na maioria dos estudos. Considerando que os níveis de ADN HBV são normalmente elevados na infância (>106 UI/mL), não há base para recomendar um limite inferior relacionado com o tratamento. Contudo, se forem encontrados níveis de ADN do HBV <106 IU/mL, o tratamento pode ser adiado até que outras causas de doença hepática e conversão serológica espontânea do HBAg sejam descartadas.
2. IFN-α-2b é aprovado para utilização em crianças com 1 ano ou mais, enquanto que a lamivudina e o entecavir são aprovados para utilização em crianças com 2 anos ou mais. Peg- IFN-α-2a (180 μg/1.73 m2 de superfície corporal, máximo 180 μg uma vez por semana) não está aprovado para utilização em crianças com CHB, mas está aprovado para o tratamento da hepatite crónica C em crianças com 5 anos ou mais. Os médicos podem considerar a utilização deste medicamento para o tratamento de crianças com infecção crónica pelo HBV.
3. O tratamento com entecavir tem um risco menor de resistência viral em comparação com a lamivudina.
4. Tenofovir é aprovado para utilização em crianças a partir dos 12 anos de idade.
5, A duração do tratamento com IFN-alpha-2b é de 24 semanas.
6. A duração do tratamento com antivíricos orais estudados é de 1-4 anos. Ao tomar antivirais orais, pode ser prudente continuar a terapia de consolidação durante 12 meses, como recomendado para adultos com conversão serológica de HBeAg como ponto final de tratamento. Não é claro se uma maior duração da terapia de consolidação irá reduzir a hipótese de recaída virológica.
7. As crianças que interrompem a terapia antiviral devem ser monitorizadas para uma recaída virológica, surtos de ALT, e perda de compensação clínica de 3 em 3 meses durante pelo menos 1 ano.
Recomendação 9B: AASLD não recomenda medicamentos antivirais para pacientes pediátricos HBeAg positivos (2-18 anos de idade) com ALT persistentemente normal, independentemente dos seus níveis de ADN HBV. (Qualidade da evidência/certeza: muito baixa; força da recomendação: alta)
1, ALT normal em crianças não está claramente definido, mas com base em definições de ensaios clínicos e literatura limitada, um valor conservador é de 30 U/L.
2. Embora alguns estudos IFN incluam crianças com valores ALT normais, os estudos de antivirais orais não incluem crianças com valores ALT normais.