Visão geral das doenças mieloproliferativas
As doenças mieloproliferativas em que o tecido hematopoiético da medula óssea é substituído por tecido fibrótico podem ser assintomáticas ou apresentar-se apenas como fraqueza, perda de peso, distensão abdominal, etc.; em casos graves, pode haver dor óssea, febre, etc. A causa primária é desconhecida; a causa secundária é geralmente causada pela exposição a solventes químicos, radiação ionizante e tumores; as causas primárias não têm cura definitiva, exceto os transplantes de células estaminais hematopoiéticas; as causas primárias são tratadas principalmente para causas secundárias.
Definição
A mielofibrose é uma doença proliferativa em que o colagénio do tecido hematopoiético da medula óssea prolifera por várias razões, formando uma grande quantidade de tecido fibroso e substituindo o tecido hematopoiético original da medula óssea.
A mielofibrose afecta gravemente a função hematopoiética. A mielofibrose primária é um tipo de tumor mieloproliferativo.
Epidemiologia
Prevalência
A prevalência da mielofibrose primária está estimada em (0,3-1,5)/100.000, sendo as formas secundárias mais comuns do que as primárias.
Distribuição por género
Os homens têm uma probabilidade ligeiramente maior de desenvolver mielofibrose do que as mulheres, mas não existe uma diferença global.
Distribuição etária
A mielofibrose é mais frequente em adultos de meia-idade e idosos entre os 50 e os 70 anos.
Tipos de mielofibrose
A mielofibrose pode ser classificada como primária ou secundária, dependendo do facto de o fator causal ser conhecido ou não.
A mielofibrose primária é um tumor proliferativo crónico da medula óssea causado pela proliferação clonal de células estaminais hematopoiéticas.
Mielofibrose secundária: a maioria dos factores causais são claros, como a exposição a solventes químicos, radiações ionizantes ou tumores.
Causas
Causas
Mielofibrose primária
A causa é atualmente desconhecida.
Pode estar relacionada com mutações genéticas que afectam as vias celulares.
Mielofibrose secundária
Estudos clínicos concluíram que a mielofibrose secundária pode estar relacionada com a exposição prolongada a solventes orgânicos, como o benzeno e o tetracloreto de carbono.
As radiações ionizantes também podem causar mielofibrose.
Pode estar associada a infecções, especialmente a infeção por Mycobacterium tuberculosis.
As doenças malignas hematopoiéticas, como a leucemia e as metástases ósseas de outras doenças malignas, também podem causar mielofibrose.
As doenças auto-imunes, como o lúpus eritematoso sistémico, também estão associadas à mielofibrose.
As perturbações metabólicas, como a disfunção das paratiróides e as perturbações do metabolismo da vitamina D, também podem provocar mielofibrose.
Patogénese
Mielofibrose primária
O mecanismo não é claro e pode estar relacionado com os seguintes factores.
50% a 60% dos doentes com mielofibrose primária têm uma mutação no gene JAK2V617F, 3% a 5% têm uma mutação no gene MPL e 15% a 25% têm uma mutação no gene CALR, o que leva a uma desregulação da via de sinalização JAK-STAT.
A proliferação de tecido fibroso está associada à presença de megacariócitos heterogéneos e ao aumento da libertação de factores de crescimento de fibroblastos a partir dos grânulos alfa dos megacariócitos (por exemplo, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento de fibroblastos, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento transformador-β e outras citocinas).
A produção anormal de citocinas é inferida como estando causalmente relacionada com os sintomas somáticos e a caquexia associados à mielofibrose primária.
Mielofibrose secundária
Os mecanismos pelos quais alguns dos factores causais provocam a mielofibrose secundária são desconhecidos.
A mielofibrose secundária é frequentemente mais bem definida, com alterações patológicas da doença primária.
Sintomas
A mielofibrose tem um início insidioso e progride lentamente, sem sintomas evidentes nas fases iniciais da doença.
À medida que a doença progride, podem aparecer sintomas associados a baço gigante e anemia.
Sintomas típicos
Megasplenismo: Normalmente, é um sintoma causado pela compressão dos órgãos circundantes, como a dor no abdómen superior esquerdo. No entanto, normalmente não há dor quando se toca no baço.
Anemia: a anemia ligeira não apresenta sintomas evidentes, causando apenas tonturas, fadiga, respiração rápida e aprofundamento da respiração após a atividade, ritmo cardíaco acelerado e palpitações; na anemia grave, podem ocorrer falta de ar e tonturas mesmo num estado calmo.
Sintomas acompanhantes
Anomalias metabólicas: febre, geralmente baixa; palpitações; aumento da transpiração.
Dor óssea: alguns doentes com mielofibrose apresentam dor óssea.
Diminuição do apetite: causada pela pressão do baço sobre o estômago.
Fadiga, fraqueza e perda de peso.
Complicações
As complicações da mielofibrose são a cirrose hepática.
É causada pela obstrução dos vasos sanguíneos em redor dos sinusóides hepáticos e pelo aumento do fluxo sanguíneo portal devido à hematopoiese extramedular dos sinusóides hepáticos. A hipertensão portal ou síndrome de Budd-Chiari pode ocorrer devido a uma trombose na veia hepática ou na veia porta e pode complicar-se com cirrose com os seguintes sintomas
Fraqueza e letargia.
Perda de apetite.
Edema de ambos os membros inferiores.
Acumulação de líquidos nas cavidades abdominal e torácica.
Distensão abdominal e dor abdominal.
Amarelecimento da pele de todo o corpo (iterícia) e escurecimento da pele do rosto.
Hemorragia das gengivas e do nariz. Petéquias e equimoses da pele.
Perturbações menstruais, infertilidade e mesmo amenorreia nas mulheres; desenvolvimento mamário nos homens, etc.
Dores na zona do fígado.
Varizes da parede abdominal (hidrocele).
Procurar assistência médica
Condições que requerem cuidados médicos
Se os seguintes sintomas se manifestarem durante um período prolongado, é aconselhável consultar um médico para evitar atrasos.
Fadiga e fraqueza.
Palpitações, ou seja, auto-consciência.
Baço grande e desconforto abdominal.
Diminuição do apetite.
Dores nos ossos.
Aumento da transpiração.
Febre, especialmente de baixo grau.
Serviço recomendado
Recomenda-se uma visita ao Serviço de Hematologia.
Preparação para a consulta
Se não houver circunstâncias especiais, é necessário registar-se no site oficial do hospital, na aplicação oficial, no 114 e noutros canais regulares, preparar o cartão de segurança social (cartão de seguro médico) e outros documentos médicos, trazer os documentos médicos anteriores e solicitar um registo para aqueles que têm de viajar para um local diferente para tratamento médico.
Perguntas que o médico pode fazer
Que tipo de mal-estar sente? Há cansaço, fraqueza, palpitações, desconforto abdominal, aumento da transpiração, etc.?
Há quanto tempo estão presentes os sintomas acima referidos? Há algum alívio a meio do dia?
Como tem sido o seu apetite recentemente em comparação com o passado?
Alguma alteração de peso recente?
Tem medido a sua temperatura regularmente? Em caso afirmativo, há alguma anomalia?
Há alguma alteração no carácter das fezes em relação ao normal?
Que tipo de trabalho efectua? Esteve exposto a solventes químicos, radiações físicas, etc.?
Qual é o seu historial médico? Teve tuberculose, tumores malignos, lúpus eritematoso sistémico, etc.? Foram tratados?
Alguma vez consumiu álcool? Em caso afirmativo, qual a quantidade diária e há quantos anos?
Houve algum exame relevante após o atual mal-estar?
Foi submetido a algum tratamento desde a doença atual? Qual foi o tratamento efectuado? Qual foi o efeito do tratamento?
Tem antecedentes de alergias a medicamentos e a alimentos?
Perguntas que pode fazer ao seu médico
Qual é a causa destes sintomas?
É necessário efetuar algum exame?
Precisa de tratamento? Quais são os tratamentos disponíveis? Quais são as diferenças entre os vários tratamentos?
Quanto custa o tratamento?
A doença pode ser curada? Quanto tempo é necessário?
Pode ser curada por si só, sem tratamento?
A que é que devo prestar atenção na minha vida quotidiana?
Haverá efeitos secundários?
Diagnóstico
Diagnóstico da doença
O diagnóstico da mielofibrose primária deve estar de acordo com os critérios revistos da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 2016: incluindo mielofibrose primária pré-fibrótica/precoce e mielofibrose primária na fase de fibrose evidente.
Critérios de diagnóstico para mielofibrose pré-fibrótica/primária precoce (OMS 2016)
A confirmação do diagnóstico exige o cumprimento de 3 critérios primários e, pelo menos, 1 critério secundário.
Critérios primários
Presença de hiperplasia megacariocítica e megacariócitos heterogéneos sem proliferação reticulofibrilar significativa (≤ MF-1), grau de hiperplasia mieloproliferativa ajustado à idade e proliferação de granulócitos, enquanto os eritrócitos estão frequentemente reduzidos.
Não podem ser cumpridos os critérios de diagnóstico da OMS para eritrocitose verdadeira, leucemia mieloide crónica (gene de fusão BCR-ABL negativo), síndromes mielodisplásicas (ausência de hemopoiese patológica granulóide e eritroide) ou outros tumores mielóides.
Presença de mutações nos genes JAK2, CALR ou MPL, ou ausência destas mutações mas de outros marcadores clonais, ou ausência de evidência de mielofibrose secundária.
Critérios secundários
Anemia não devida a co-morbilidades.
Contagem de glóbulos brancos ≥ 11 x 109/L.
Baço palpável e aumentado.
Aumento do nível sérico de lactato desidrogenase.
Critérios de diagnóstico para mielofibrose primária na fase fibrótica aparente (OMS 2016)
A confirmação do diagnóstico exige o cumprimento de 3 critérios primários e de, pelo menos, 1 critério secundário.
Critérios primários
Hiperplasia megacariocítica e megacariócitos heterogéneos, frequentemente com fibras reticulares ou de colagénio (MF-2 ou MF-3).
Não preenchimento dos critérios de diagnóstico da OMS para eritrocitose verdadeira, leucemia mieloide crónica (gene de fusão BCR-ABL negativo), síndromes mielodisplásicas (ausência de hematopoiese granulomatosa e eritropoiética) ou outros tumores mielóides.
Presença de mutações nos genes JAK2, CALR ou MPL, ou ausência destas mutações mas de outros marcadores clonais, ou ausência de evidência de mielofibrose secundária.
Critérios secundários
Anemia não devida a co-morbilidades.
Contagem de glóbulos brancos ≥ 11 x 109/L.
Esplenomegalia palpável.
Aumento do nível sérico de lactato desidrogenase.
Presença de granulócitos jovens e eritrócitos jovens no sangue periférico.
Historial médico.
Antecedentes de exposição profissional: exposição frequente a solventes orgânicos como o benzeno e o tetracloreto de carbono; exposição prolongada a doses elevadas de radiações ionizantes.
História de tuberculose.
Antecedentes de doença maligna hematopoiética (leucemia) e/ou metástases ósseas de doença maligna noutros órgãos.
Antecedentes de doenças auto-imunes, como lúpus eritematoso sistémico.
História de doença da paratiroide, como hipoparatiroidismo ou hiperparatiroidismo.
Manifestações clínicas
Sintomas
Sintomas como fadiga, palpitações, dor abdominal, diminuição do apetite, dor óssea, aumento da sudação e febre baixa.
Sinais físicos
Esplenomegalia: 90% dos casos de mielofibrose podem apresentar esplenomegalia. Normalmente, o baço é praticamente inacessível sob as margens das costelas; se o médico o conseguir palpar, é porque existe esplenomegalia.
Hepatomegalia: O fígado pode estar aumentado em 50% a 80% dos casos de mielofibrose. O médico pode determinar se há hepatomegalia palpando as bordas do fígado e percutindo para entender a borda turva do fígado.
Exames laboratoriais
Aspirado de medula óssea
Esfregaço de medula óssea: A mielofibrose pode apresentar uma “mancha seca” caraterística. O aspirado de medula óssea é a incapacidade de aspirar o líquido da medula óssea devido a factores não médicos.
Patologia da medula óssea: um dos exames mais exactos para o diagnóstico da mielofibrose. O grau de fibras reticulares e colagénicas pode ser claramente determinado com a ajuda da coloração com prata e tricrómio, determinando assim se a doença está presente.
Esfregaço de sangue periférico
Através de um esfregaço de sangue periférico, é possível determinar o estado da doença, observando a morfologia das células sanguíneas.
Glóbulos vermelhos: A mielofibrose afecta a hematopoiese da medula óssea e, como resultado, são observados no esfregaço de sangue periférico glóbulos vermelhos de tamanhos variados, bem como anomalias como malformações, gotas de lágrima e formas em alvo.
Plaquetas: Podem ser encontradas plaquetas anormais nos esfregaços de sangue periférico devido aos efeitos de uma hematopoiese anormal da medula óssea.
Leucócitos: no esfregaço de sangue periférico são observados granulócitos primitivos.
Bioquímica do sangue
Os doentes com mielofibrose podem apresentar várias anomalias nas análises bioquímicas do sangue, como níveis anormalmente elevados de desidrogenase láctica e de fosfatase alcalina.
Antes da análise bioquímica do sangue, é necessário seguir as instruções do médico para jejum e água. Informe previamente o seu médico se tiver de tomar algum medicamento.
A interpretação dos resultados deve ser feita por um médico clínico em conjunto com a história clínica, sintomas, sinais e outros resultados de exames auxiliares.
Exame cromossómico
Cerca de metade dos doentes com mielofibrose primária apresentam anomalias cromossómicas nas células hematopoiéticas. Por isso, o exame cromossómico das células hematopoiéticas é útil para o diagnóstico desta doença.
Testes genéticos
50% a 60% dos doentes com trombocitemia primária têm mutações no gene JAK2V617F, 3% a 5% têm mutações no gene MPL e 15% a 25% têm mutações no gene CALR. Por conseguinte, o teste genético é um dos testes necessários para o diagnóstico desta doença.
Imagiologia
Os achados imagiológicos de hepatomegalia, esplenomegalia, sinais neurológicos inexplicáveis ou outros sinais inexplicáveis devem ser considerados para tumores mielóides.
Ressonância magnética: não permite distinguir entre mielofibrose primária e secundária, mas pode detetar osteosclerose e alterações da coluna vertebral (coluna em “sanduíche”), que são importantes para o diagnóstico da doença.
Diagnóstico diferencial
Leucemia granulocítica crónica
Semelhanças: ambas podem apresentar-se com esplenomegalia, sintomas de anemia como tonturas, fraqueza e palpitações, acompanhados de dores ósseas e febre.
Diferenças: o quadro da medula óssea da leucemia granulocítica crónica é dominado pela hiperplasia dos granulócitos, enquanto a mielofibrose é dominada pela fibrose; o cromossoma Filadélfia pode ser observado na leucemia granulocítica crónica. Pode ser diferenciada através da aspiração da medula óssea e do exame cromossómico.
Eritrocitose verdadeira
Semelhanças: Ambos são subtipos de neoplasias mieloproliferativas, e ambos podem apresentar-se com hemocitose e esplenomegalia.
Diferenças: Os glóbulos vermelhos periféricos estão aumentados na eritrocitose verdadeira, podem ocorrer sintomas de embolia e a medula óssea é predominantemente mieloproliferativa. A mielofibrose não apresenta estas características. Pode ser diferenciada com a ajuda da aspiração da medula óssea e da patologia da medula óssea.
Trombocitemia primária
Semelhança: Ambas são neoplasias mieloproliferativas e podem apresentar-se com trombocitose ou esplenomegalia.
Diferença: A patologia da medula óssea da mielofibrose primária pode mostrar diferentes graus de proliferação de fibras de reticulócitos, acompanhada de morfologia e distribuição anormais de megacariócitos, enquanto a patologia da medula óssea da maioria dos doentes com trombocitemia primária não apresenta uma proliferação óbvia de fibroblastos, que pode ser diferenciada com a ajuda da patologia da medula óssea.
Síndrome mielodisplásico
Semelhanças: A mielofibrose primária com hematopoiese e as síndromes mielodisplásicas estão associadas a anemia e hemorragia.
Diferenças: Ao contrário da mielofibrose primária, as síndromes mielodisplásicas estão frequentemente associadas a uma diminuição do número de glóbulos inteiros, com menos glóbulos vermelhos anómalos e fragmentados, e a medula óssea apresenta frequentemente anomalias acentuadas da trilinhagem. A formação de fibras de colagénio é rara e frequentemente não há hepatomegalia ou esplenomegalia.
Tratamento
A mielofibrose primária não tem cura definitiva, exceto o TCTH alogénico, que pode ser tratado com inibidores da JAK e terapia sintomática, enquanto a mielofibrose secundária é tratada principalmente para a doença primária.
Tratamento geral
Correção da anemia: quando a anemia é grave, pode ser efectuado um tratamento de transfusão de componentes sanguíneos, como a transfusão de glóbulos vermelhos.
Deixar de fumar e de beber durante o tratamento.
Evitar os excessos alimentares e adotar uma alimentação equilibrada, rica em proteínas e oligoelementos.
Evitar ficar acordado até tarde e assegurar o tempo e a qualidade do sono.
Medicação
Medicamentos para a anemia
Medicamentos utilizados habitualmente: Glucocorticóides, androgénios (estanozolol ou danazol), talidomida e eritropoietina.
Os androgénios podem acelerar a produção de glóbulos vermelhos pela medula óssea, aliviando assim os sintomas da anemia; enquanto a eritropoietina pode promover a síntese da ALA sintase, uma enzima chave na produção de hemoglobina, e promover a produção de glóbulos vermelhos.
O tipo exato de medicamento a utilizar deve estar de acordo com o conselho do médico e não deve ser comprado e utilizado pelo próprio.
Medicamentos para a esplenomegalia
O rucotinib pode ser utilizado como tratamento de primeira linha em doentes com mielofibrose primária com esplenomegalia.
Hidroxiureia: A redução do baço é cerca de 40% eficaz. Os doentes que falham a terapêutica com hidroxiureia podem ser substituídos por outros agentes mielossupressores. A terapêutica específica a utilizar deve ser a prescrita pelo médico.
Tratamento dos sintomas somáticos
Atualmente, considera-se que a produção anormal de citocinas está causalmente relacionada com os sintomas somáticos e a caquexia associados à mielofibrose primária. O rucotinib melhora significativamente os sintomas somáticos da mielofibrose primária.
A utilização específica do medicamento deve ser efectuada de acordo com as indicações do médico.
Cirurgia
OBJECTIVO: A cirurgia destina-se a remover o baço aumentado e a aliviar os sintomas compressivos associados a uma terapia medicamentosa ineficaz.
Indicações: O baço é um tecido hematopoiético extramedular comum na mielofibrose primária; por conseguinte, a remoção do baço não é geralmente recomendada nesta doença. No entanto, o tratamento cirúrgico pode ser considerado se estiverem presentes as seguintes indicações
Hipertensão portal sintomática (por exemplo, hemorragia varicosa, ascite).
Esplenomegalia significativa refractária aos medicamentos, com dor ou em combinação com malignidade grave.
Anemia dependente de transfusão.
Riscos: A taxa de mortalidade perioperatória da esplenectomia para mielofibrose primária é de 5% a 10%, e a taxa de complicações pós-operatórias é de aproximadamente 50%. As complicações incluem hemorragias no local da cirurgia, tromboses, abcessos subdiafragmáticos, aumento acelerado do fígado, contagens de plaquetas extremamente elevadas e leucocitose com excesso de células primitivas.
É necessário o parecer de um médico para determinar se este tratamento é adequado.
Transplante de células estaminais hematopoiéticas
O transplante de células estaminais hematopoiéticas é atualmente a única cura promissora para a mielofibrose primária, mas existe uma elevada taxa de mortalidade e complicações relacionadas com o tratamento.
O transplante de células estaminais hematopoiéticas envolve a infusão intravenosa de células estaminais hematopoiéticas normais no corpo do doente para restabelecer as funções hematopoiéticas e imunitárias normais.
A adequação deste tratamento é determinada pelo médico.
Prognóstico
Cura
A mielofibrose primária é difícil de curar, mas os sintomas podem melhorar com o tratamento.
A mielofibrose secundária pode melhorar quando a doença primária é controlada, mas continua a ser difícil de curar.
Riscos
A mielofibrose não só afecta a vida normal, como também tem complicações e até afecta a esperança de vida normal.
Impacto na vida normal
A mielofibrose pode causar dores abdominais que interferem com a alimentação.
A mielofibrose pode causar tonturas, fadiga, respiração acelerada e profunda e sintomas de anemia, como aumento do ritmo cardíaco e palpitações, que podem afetar a vida profissional normal e os estudos.
Causas de complicações
A mielofibrose pode causar complicações como a hipertensão portal, que pode afetar gravemente a qualidade de vida.
Impacto na esperança de vida
À medida que a doença progride, a mielofibrose pode levar a anemia grave, infecções e hemorragias, que podem ser fatais devido à incapacidade de sintetizar glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas, em resultado da grave diminuição da hematopoiese.
A mielofibrose é complicada pela hipertensão portal, que também pode afetar a saúde devido a hemorragias gastrointestinais.
Vida quotidiana
Vida quotidiana
As pessoas com mielofibrose têm de evitar infecções no seu dia a dia, bem como prestar atenção às modificações do estilo de vida.
Manter o ar da casa bem ventilado e abrir as janelas quando a qualidade do ar é boa.
Quando abrir as janelas para ventilação, tenha em atenção a necessidade de se manter quente e de evitar o frio.
Evitar locais com muita gente, como centros comerciais e hospitais.
Use uma máscara quando sair de casa.
Tenha uma vida regular e combine trabalho e descanso.
Coma bem e não tenha demasiada fome nem esteja demasiado cheio.
Mantenha o seu humor relaxado.
Siga as instruções do médico para um acompanhamento regular.
Durante o tratamento, se os sintomas não forem aliviados, se piorarem ou se surgirem novos sintomas, deve dirigir-se atempadamente ao hospital.
Prevenção
Evitar o contacto com solventes químicos como o benzeno e o tetracloreto de carbono.
Evite a radiação ionizante, boa proteção profissional, use roupas de chumbo, boné de chumbo, etc.
Evitar infecções patogénicas, pode melhorar a sua imunidade através de exercício físico adequado.
Tratar ativamente as doenças primárias, como a tuberculose, o lúpus eritematoso sistémico, a doença das paratiróides, a leucemia e as metástases ósseas.