A síndrome de Bartter, também conhecida como aldosteronismo secundário heterozigótico, foi nomeada em homenagem a Bartter, que a denunciou pela primeira vez em 1962. A síndrome caracteriza-se por atraso de crescimento, poliúria, alcalose hipocalémica, aumento da renina plasmática e angiotensina e aldosterona, tensão arterial normal, e hiperplasia e hipertrofia do aparelho paraglomerular, e é um distúrbio autossómico recessivo causado por mutações no gene do canal iónico. É uma condição relativamente rara e mal diagnosticada, e a idade de início é predominantemente pediátrica. Uma série de condições clínicas, incluindo diuréticos, laxantes crónicos frequentes, vómitos neuróticos e nefrite intersticial crónica, podem também apresentar um grupo semelhante de síndromes, mas esta última não é referida como esta doença.
De acordo com um estudo retrospectivo de 28 casos na Suécia, a incidência estimada é de 19 por 1 milhão. Tem sido relatado em todo o mundo e em todas as raças, mas é mais prevalecente nos negros e ligeiramente mais frequente nas mulheres do que nos homens. A idade mais precoce de diagnóstico definitivo é de 20 semanas de gestação, o período pós-natal mais precoce notificado é de 6 dias, e a doença é detectada até aos 50 anos de idade. A doença é, portanto, comumente observada em crianças, com mais de metade das que apresentam sintomas antes dos cinco anos de idade. Existe uma clara predisposição familiar para o desenvolvimento da doença, mas a herança vertical é rara. Houve relatos de uma família com quatro pacientes em duas gerações consecutivas, com um modo de herança consistente com características recessivas autossómicas.
Etiologia e patogénese
A causa principal da doença é inconclusiva. A maioria dos estudiosos acredita que se trata de um distúrbio autossómico recessivo. Houve relatos de cinco dos nove irmãos de uma família e quatro casos em duas gerações consecutivas de uma família. Possíveis etiologias.
1. perda de cloreto de sódio defeitos tubulares renais.
Pode ser um defeito tubular proximal, um defeito tubular distal, um defeito tubular distal e proximal, um defeito no segmento grosso do ramo ascendente do laço medular, ou uma parte de um defeito de membrana.
2, Perda de defeitos tubulares renais de potássio.
3, Excessiva produção de prostaglandinas renais.
Em 1981, Dunn sugeriu que a produção excessiva de prostaglandinas renais pode ser a causa da doença. As prostaglandinas aumentam a secreção de renina quer por acção directa, quer por promoverem a excreção de sódio urinário, promovendo assim a libertação de angiotensina II e a excreção de K+, as prostaglandinas têm um efeito directo na síntese de aldosterona, e também reduzem o tónus vascular e alteram a reactividade vascular às substâncias vasoactivas, incluindo a angiotensina II . Embora o aumento da excreção urinária de Na+ pelas prostaglandinas possa ser devido a efeitos hemodinâmicos não específicos (semelhantes a outros vasodilatadores), a prostaglandina E2 causa um aumento da excreção de K+ e hipocalemia como resultado da redução da reabsorção de Na+ no tubo colector e da reabsorção de C1- no segmento espesso dos ramos ascendentes da medula renal. No entanto, alguns autores acreditam que esta não é a patogénese primária da doença, uma vez que o aumento da produção e excreção de prostaglandinas não é observado em alguns pacientes com a doença, e a maioria dos pacientes só melhora parcialmente os seus sintomas com inibidores da síntese de prostaglandinas, e a perda de Cl e disfunção da concentração urinária não é revertida com AINS, mesmo quando a excreção de prostaglandina E2 urinária é completamente normal, tornando mais provável que o aumento das prostaglandinas seja secundária às alterações. A angiotensina II, renina e medicamentos pressurizados podem estimular a fosfolipase A para aumentar a produção renal de prostaglandinas, e o baixo potássio sanguíneo pode aumentar a síntese renal de prostaglandina E2, que pode normalizar quando a restrição da água é aplicada. Uma vez que a aplicação de indometacina pode por vezes normalizar todas as manifestações anormais da doença, alguns pacientes podem ser identificados como tendo sobreprodução primária de prostaglandina, o que desempenha um papel importante na patogénese do desenvolvimento da doença.
4. a parede vascular é hiporesponsiva à angiotensina II.
Bartter sugeriu inicialmente que a hiporeactividade da parede vascular à angiotensina II era a causa da doença. Isto resulta em tónus vascular reduzido e perfusão renal reduzida, estimulando a hipertrofia compensatória do aparelho parietal glomerular, resultando no aumento da secreção de renina, angiotensina e aldosterona e aumento da excreção de K+, produzindo hipocalemia. A tensão arterial é normal devido à baixa resposta vascular à angiotensina II, mas isto não explica a ausência de retenção de sódio e o aumento do volume de sangue no doente.
5, hiperplasia parietal glomerular primária.
6. o peptídeo natriurético atrial primário é aumentado.
Embora existam várias hipóteses, nenhuma delas explica satisfatoriamente a patogénese da doença. A maioria dos estudiosos acredita que a doença é causada pela reabsorção tubular renal deficiente dos iões Cl- e Na+.
Acredita-se agora que a síndrome de Bartter é uma desordem autossómica recessiva causada por mutações no gene da proteína transportadora de iões no epitélio tubular renal. Foram identificadas mutações no gene NKCI2 na síndrome do Batter infantil, que está localizado em 15q12-21, tem 16 exões, codifica 1099 aminoácidos e é um canal Na+-K+-2C1- com mais de 20 fenótipos mutantes. A síndrome de Bartter clássica é causada por mutações no gene CICNKB, que está localizado a 1q38 e codifica um canal Cl- basolateral contendo 687 aminoácidos, tendo sido identificados cerca de 20 tipos mutantes. A síndrome de Bartter do adulto, também conhecida como síndrome de Bartter-Gietlman, é causada por mutações no gene do canal Na+-K+ sensível a tiazida (SCI12A3), que está localizado a 16q913 e codifica um gene de 1.021 aminoácidos, tendo sido identificadas até 40 mutações. Além disso, também foram identificadas mutações no gene do canal de potássio (ROWK) em alguns pacientes. Portanto, a síndrome de Batter pode ser considerada uma síndrome clínica causada por mutações em vários destes genes de canais iónicos.
Apresentação clínica
A doença ocorre em aproximadamente metade de todas as crianças durante a infância. A criança mais nova relatada tem 6 dias de idade e quanto mais nova for a idade de início, mais afecta o crescimento e desenvolvimento.
As manifestações clínicas da doença são complexas e variadas, com predomínio da hipocalemia. A síndrome de Bartter caracteriza-se por episódios intermitentes de poliúria durante o período fetal, levando à hiperidrose às 22-24 semanas de gestação, exigindo retiradas repetidas de líquido amniótico para prevenir o parto prematuro.
Na infância, há frequentemente polidrâmnios, poliúria, náuseas, vómitos, perda de apetite, diarreia, obstipação e febre inexplicável, o que pode facilmente levar à desidratação. Além disso, há sinais de hipocalemia, tais como baixa força muscular e sintomas de alcalose, tais como convulsões intermitentes das mãos e dos pés. Quando envelhecem, 75% deles desenvolvem nanismo e cerca de 1/3 deles têm retardamento mental.
Nos doentes mais idosos, os sintomas de hipocalemia são proeminentes, tais como fraqueza muscular, poliúria combinada com enurese e vómitos, anorexia, sede, náuseas e desejos de sal, com início súbito e remissão espontânea após alguns dias. Embora grave, a hipocalemia é raramente associada à paralisia dos membros, mas pode estar associada a contracções das mãos e dos pés. A criança não é edematosa e tem uma tensão arterial normal.
Tem sido relatado que o sintoma mais comum nas crianças é o crescimento retardado (51%), seguido de fraqueza muscular (41%), desperdício (3l%), poliúria (28%), convulsões (26%) e irritabilidade (26%). Os sintomas mais comuns na forma adulta são fraqueza muscular (40%), seguida de fadiga (21%), convulsões (26%) e, menos frequentemente, paralisia ligeira, perda sensorial anormal, polúria nocturna, obstipação, náuseas, vómitos e mesmo obstrução intestinal, dependência de sal, vinagre ou pickles azedos, hipotensão vertical, baixa estatura, atraso mental, gota, hipercalciúria, calcificação renal, insuficiência renal progressiva, raquitismo, deficiência de magnésio e eritrocitose. eritrocitose, etc.
É importante notar que alguns pacientes (10% das crianças e 37% dos adultos) são assintomáticos e são diagnosticados quando são vistos por outras razões. Foram relatados dois casos em que o paciente tinha uma aparência facial peculiar com uma cabeça grande, testa proeminente, rosto triangular, aurículas proeminentes, olhos grandes e cantos inclinados da boca.
Investigações acessórias
(i) Potássio sanguíneo baixo, principalmente abaixo de 1,5 a 2,5 mmol/L. Uma dieta com restrição de sódio não corrige a hipocalemia.
(ii) A excreção urinária de potássio permanece elevada apesar do baixo potássio sanguíneo, na sua maioria acima de 30 mmol/L.
(iii) Alcalose metabólica, com o pH do sangue a subir, por vezes até 7,6, e concentrações de HCO3- sangue até 40 mmol/L.
(iv) Aumento significativo da actividade de renina plasmática e dos níveis de angiotensina II, e aumento da excreção de aldosterona urinária.
(v) Aumento dos níveis de prostaglandina urinária E2 e outras prostaglandinas de origem renal e excreção excessiva da enzima urokinase-releasing.
(vi) Aumento induzido da pressão arterial [geralmente por um aumento de 4,00 kPa (30 mmHg) da pressão arterial sistólica], exigindo uma concentração significativamente mais elevada de angiotensina II intravenosa: do que em indivíduos normais.
(vii) Há frequentemente baixo teor de cálcio e magnésio no sangue.
(viii) a biopsia renal mostra uma marcada hiperplasia do tecido parietal glomerular, com uma marcada redução dos grânulos endócrinos desta célula visível na microscopia electrónica, e em muitos casos uma proliferação de células intersticiais na medula renal.
A biopsia renal mostra alterações patológicas tais como glomerulonefrite membranoproliferativa, nefrite intersticial e calcificação renal. Hiperplasia e hipertrofia do aparelho paraglomerular são as principais anomalias patológicas nesta condição, e todos os sinais de aumento da síntese de renina podem ser vistos nestas células. A microscopia electrónica revela hipertrofia do retículo endoplasmático rugoso e do complexo de Golgi, que pode ser um depósito de renina e síntese aumentada de renina. A imunocitoquímica confirmou a atrofia e marcou a aplanação das células densas do adesivo. Anormalidades na estrutura da placa densa causam uma secreção anormal de renina devido a falha na regulação do feedback. O espessamento e esclerose das pequenas artérias renais reduz a perfusão das artérias de admissão, que por sua vez aumenta a secreção de renina, que por sua vez actua sobre o músculo liso vascular para causar vasoconstrição e atrofia tubular com formação de vacúolos. A hiperplasia intersticial da célula é vista na medula renal mas desaparece rapidamente com a suplementação de potássio.
A alcalose metabólica é também comum, com aumento do HCO3- (28-45 mmol/L), aumento ou valores normais de H+ dependendo dos mecanismos metabólicos, hipocalemia ou insuficiência renal, e hiponatremia ou hipocloridria. A hipocloridria e a alcalose são mais graves, com cloro sanguíneo tão baixo quanto (62±9) mmol/L.
A hiperreninemia, o hiperaldosteronismo e a insensibilidade à angiotensina e ao pressor são também características das investigações laboratoriais.
Também foram relatados elevados níveis de sangue e prostaglandinas de urina e aumento da excreção de bradicinina e vasopressina renal.
A urina é hipotónica, com um pH alcalino. A concentração e diluição renal é frequentemente reduzida, com proteinúria em cerca de 30% dos doentes e função renal reduzida em alguns doentes.
Alguns doentes podem também ter cálcio urinário elevado, fósforo sanguíneo baixo, magnésio sanguíneo baixo, aumento da concentração de sódio intra-eritrocitário e redução do efluxo de sódio, e ocasionalmente hipercalciúria.
Diagnóstico
Os principais pontos no diagnóstico da doença são.
1. hipocalemia (1,5 a 2,5 mmol/L).
2. potássio urinário elevado (>20 mmol/L).
3. alcalose metabólica (plasma HCO3->30mmol/L)
4, Hiperreninemia.
5, Hiperaldosteronismo.
6, Insensibilidade a pressurizadores exógenos.
7, Glomerular paraglomerular hiperplasia. Uma vez que a típica hiperplasia paraglomerular glomerular deve ocorrer após muitos anos de hipocalemia, as biópsias renais em bebés e crianças são utilizadas apenas como um indicador de referência.
8. hipocloridria (cloreto urinário >20 mmol/L).
9. tensão arterial normal.
10, Gravidade específica normal da urina.
11, Função cortical adrenal normal.
Diagnóstico diferencial
1. aldosteronismo primário
Alcalose hipocalémica com níveis reduzidos de renina e angiotensina II, combinada com hipertensão.
2. reninoma
Para além da alcalose hipocalémica, verifica-se uma hipertensão e alterações granulocitárias na patologia renal.
3. síndrome de Liddle
É uma doença familiar com manifestações clínicas de hipertensão e redução do potássio, hiporeninemia e hipoaldosteronismo, e a aplicação de Amilorida ou aminoglutetimida pode reduzir significativamente a hipertensão.
4. diurético ou laxativo abusivo ou auto-induzido neurogénico vómito
Sintomas semelhantes podem estar presentes e o diagnóstico pode ser confirmado, na sua maioria, pela história. No entanto, em alguns casos em que o paciente está relutante em dar uma história, os múltiplos testes bioquímicos da urina podem ajudar no diagnóstico. Em casos de abuso diurético, para além de baixo potássio e baixo líquido extracelular (manifestado por alta actividade de renina), a urina contém altos níveis de Na+ e Cl- excreção. Neste caso, vários testes de urina devem ser continuados e se, em testes repetidos, for encontrado muito pouco Cl- ou muito pouco Na+, isto indica que isto coincide com um período de uso não diurético e que as manifestações anteriores são mais provavelmente causadas por abuso diurético intermitente. Se necessário, o diagnóstico pode ser totalmente confirmado através da medição da excreção diurética e electrolítica na urina ao mesmo tempo (apenas em casos muito persistentes). Além disso, na verdadeira doença de Bartter, a hipomagnesaemia é muitas vezes muito mais pronunciada do que apenas nos diuréticos.
Os doentes com abuso de laxantes também mostram frequentemente baixos níveis de fluido extracelular e devem ter uma baixa excreção urinária de Na+. Se a acidose metabólica estiver presente em combinação, é muitas vezes indicado que mais NH4+ será excretado juntamente com Cl-. Assim, o Na+ urinário em vez de Cl- reflecte o volume de fluido extracelular. Um Na+ urinário baixo com um Cl- elevado indica que demasiado NH4+ está a ser excretado da urina devido a acidose metabólica ou hipocalemia. Pelo contrário, se a urina for predominantemente Na+ sem Cl- ou HCO3-, o ácido a ser excretado é um ácido aniónico orgânico.
A nevralgia é comum em algumas mulheres que desejam usar métodos eméticos para perder peso. Neste momento a maior parte do HCl no estômago perdeu-se, pelo que a urina contém muito pouco Cl-, a urina ainda contém mais Na+, mas a alcalina pode ser confirmada.
5, perda de lesões tubulares renais de magnésio
Geralmente sem distúrbio de crescimento, a biopsia renal também não é um desempenho específico acima.
Síndrome de 6.Gitelman
A síndrome de Gitelman é uma variante da síndrome de Bartter, também conhecida como síndrome de Bartter com baixo teor de cálcio urinário e baixo teor de magnésio no sangue. A doença é uma doença tubular autossómica recessiva renal, hipocalemia clínica, hipomagnesemia, hipocalcemia, alcalose metabólica, renina elevada, aldosterona elevada e tensão arterial normal uma doença. Razão cálcio urinário/cri creatinina urinária (cálcio urinário/cri creatinina urinária) ≤ 0,2, enquanto que os doentes com síndrome de Bartter urinam cálcio/cri creatinina > 0,2. Os doentes com síndrome de Gitelman têm 100% de magnésio sanguíneo baixo, o magnésio urinário aumentou.
7, outras doenças
Algumas nefrite intersticial crónica, incluindo lúpus nefrite, síndrome da seca, etc., também podem apresentar manifestações clínicas semelhantes da doença, podem ser diagnosticadas a partir dos sintomas sistémicos das lesões subjacentes.
Tratamento
1. suplemento de potássio
Doses elevadas a longo prazo de cloreto de potássio oral para corrigir hipocalemia, em doses >10mmol/(kg?d), por vezes até 500mmol/d em crianças mais velhas, mas doses elevadas podem causar perturbação do estômago e diarreia, o que pode ser difícil de tolerar.
2. diuréticos que preservam o potássio
Spironolactone (Ativan) 10-15mg/(kg?d) ou Aminopterin 10mg/(kg?d) podem ser utilizados.
3.Prostaglandin inibidores da sintetase
Tais como dores anti-inflamatórias, ibuprofeno, aspirina podem melhorar os sintomas clínicos e corrigir a hiperreninemia e o hiperaldosteronismo. A indometacina (dor anti-inflamatória) é a mais eficaz, com uma dose de 2-5mg/(kg?d). Para evitar a retenção de água e sódio, é aconselhável começar com pequenas doses. Em casos resistentes à indometacina (dor anti-inflamatória), o ibuprofeno pode ser substituído a 25-30mg/kg/dia ou a aspirina a 30-100mg/kg/dia. os inibidores da prostaglandina sintase por si só não alteram a perda renal de potássio.
Dos 10 pacientes relatados por Dillan, 6 casos tratados com indometacina (dor anti-inflamatória) durante 6 a 24 meses mostraram todos uma melhoria significativa e um crescimento acelerado, mas 1 caso desenvolveu úlcera duodenal após aplicação de dose elevada.
4.Angiotensin II inibidores de enzimas de conversão
Tal como o captopril (mercaptan prolene), tem certa eficácia, a dose é de 0,5 a 1mg/(kg?d), dividida em 3 doses orais.
5.Punarolol (Tipsan)
Os medicamentos de bloqueio beta-adrenérgicos podem reduzir a actividade da renina, mas a eficácia não foi confirmada.
6.Magnesium cloreto
Usado para corrigir a hipomagnesaemia.
A aplicação combinada dos medicamentos acima mencionados, tais como a suplementação de potássio e a diurese protectora de potássio e pequenas doses de indometacina (dor anti-inflamatória) quando combinados, é melhor do que a aplicação de um medicamento sozinho.
Prognóstico
Com um acompanhamento a longo prazo e adesão ao tratamento, pode haver algum alívio dos sintomas clínicos e o nanismo pode melhorar, com um surto de crescimento puberal retardado que permite que a altura atinja os níveis normais. A interrupção do tratamento é frequentemente seguida de morte por infecção, distúrbios electrolíticos e insuficiência renal crónica. Muito poucas crianças com doenças leves têm um prognóstico melhor.
Aqueles com início infantil têm sintomas graves, 1/3 têm atraso mental e podem morrer de desidratação, distúrbios electrolíticos e infecções.
Após os 5 anos de idade, quase todos têm atraso no crescimento e alguns têm insuficiência renal progressiva ou mesmo insuficiência renal aguda. Das 11 mortes relatadas, 10 tinham menos de 1 ano de idade e a maioria morreu de desidratação, perturbações electrolíticas ou infecções recorrentes, enquanto pacientes mais velhos e adultos morreram de insuficiência renal crónica.