Tipagem patológica
De acordo com o esquema de tipagem patológica do FSGS emitido em 2004, está actualmente classificado em cinco tipos, como se segue
1. FSGS não específico (FSGS não especificado de outra forma)
Anteriormente conhecido como clássico ou tipo comum. Caracteriza-se pela solidez segmentar dos colaterais capilares glomerulares com aumento do estroma e oclusão do lúmen capilar, com esclerose no pólo vascular, mas também na periferia ou noutro local.
Os indicadores clínicos associados ao prognóstico de FSGS não específicos são o grau de creatinina e proteinúria, e as alterações patológicas associadas ao prognóstico são o grau de fibrose intersticial. O facto de o FSGS pediátrico estar mais frequentemente associado à proliferação de células tilacóides e estroma, e ser visto em doentes com um curto intervalo entre o início e a biopsia renal, sugere que as lesões tilacóides podem ser uma alteração patológica precoce no desenvolvimento do FSGS, independentemente do prognóstico, e por isso a nova subtipagem não inclui as lesões tilacóides como um tipo separado. Dos 212 casos no nosso departamento, 86 casos de FSGS não específicos representaram 40,6%.
2. portal FSGS (FSGS variante perihilar)
Isto refere-se a alterações vítreas no pólo vascular de pelo menos um glomérulo, com ou sem lesões escleróticas. Na esclerose segmentar, mais de 50% das lesões escleróticas segmentares estão localizadas no hilo glomerular ou no pólo vascular. O diagnóstico deste tipo requer a exclusão da presença de FSGS citosólicos, apicais e colapsados. Pode estar associado a hipertrofia glomerular, aderências e outras áreas de lesões vítreas. As lesões vítreas nas paredes das pequenas artérias são também comuns, e por vezes as lesões vítreas nas pequenas artérias que entram no glomérulo são vistas em continuidade com as lesões escleróticas hilares. Podem ser vistas células de espuma no lúmen dos capilares, mas a hipertrofia hiperplástica das células pedunculadas raramente é vista. A hiperfiltração secundária ao FSGS apresenta-se frequentemente como uma lesão hilar e deve ser diferenciada.
A relação entre o local da esclerose segmentar dentro do glomérulo e o prognóstico permanece controversa; Ito H et al. observaram 27 casos de FSGS em crianças, dos quais 11 casos de FSGS circunferencial mostraram função renal normal após 6 anos, enquanto apenas 6 de 16 casos de FSGS hilar mostraram função renal normal, mas também foi relatado que apenas uma minoria de casos mostrou lesões puramente circunferenciais, com a maioria dos casos a mostrar frequentemente lesões circunferenciais Não há diferença na proteinúria e no prognóstico quando sobreposto à esclerose segmentar hilar, pelo que é difícil julgar o prognóstico com base apenas no local da esclerose segmentar. Dos 212 casos no nosso departamento, 25 casos de portal FSGS representaram 11,5%.
3. variante celular FSGS
A variante celular FSGS refere-se à proliferação de células intracapilares (incluindo células endoteliais, células espumosas e leucócitos infiltrantes) em pelo menos 25% dos colaterais capilares glomerulares com oclusão luminal, e inchaço, hipertrofia e degeneração vacuolar das células do pedúnculo, que podem formar uma população celular em forma de tampa, ou “tampa celular”. Os colaterais capilares glomerulares podem estar envolvidos em qualquer local (hilar, periférico) e as células dentro dos capilares mostram frequentemente retracção e fragmentação nuclear. O diagnóstico deste tipo requer a exclusão de FSGS apicais e colapsados. A fibrina é vista na luz dos capilares dos segmentos afectados sem ruptura da membrana do porão, e deve ser diferenciada das lesões necróticas fibrinoides segmentares. As aderências de balões e as mudanças de vítreo não são vistas com frequência.
4. variante de ponta FSGS
Uma lesão segmentar de pelo menos um glomérulo que ocorre no pólo urinário, incluindo o túbulo proximal de origem glomerular, manifestada por adesões de colaterais capilares à parede da cápsula na abertura do túbulo, ou por fusão do pedúnculo com o epitélio mural ou epitélio tubular no pólo urinário. As colaterais capilares envolvidas podem estar associadas a hiperplasia intracapilar ou lesões escleróticas, algumas das quais podem estender-se e hérnias para o lúmen tubular. Hiperplasia e hipertrofia de células pedunculadas, células de espuma em áreas escleróticas e por vezes lesões vítreas são comuns em torno dos segmentos lesionados.
5. FSGS variante em colapso
Pelo menos um dos colaterais capilares glomerulares é ocluído num campo segmentar ou bulboso, com a GBM a formar-se e a colapsar, acompanhado de hipertrofia e hiperplasia dos podócitos. As alterações patológicas neste tipo caracterizam-se por lesões agudas, com oclusão do lúmen capilar devido ao enrugamento do GBM, mas sem proliferação de células intracapilares ou proliferação da matriz tilacóide. As células estão a proliferar em aglomerados e podem formar uma pseudocrescência. As lesões tubulointersticiais são proeminentes, com danos tubulointersticiais desproporcionados. Para além da atrofia tubular comum, fibrose intersticial e infiltração de células inflamatórias, os túbulos manifestam-se de forma mais grave do que os glomérulos. Apresenta grave degeneração epitelial, desintegração e regeneração celular, e os túbulos estão cisticamente dilatados e contêm um padrão tubular de proteína ligeiramente manchado. Este tipo precisa de ser diferenciado do FSGS celular, que tem marcado a proliferação intracapilar de células.
O FSGS colapsado apresenta clinicamente síndrome nefrótica grave e níveis elevados de creatinina que não respondem à terapia hormonal e progride rapidamente para a insuficiência renal, e é referido como “FSGS maligno”. A formação de FSGS em colapso foi relatada como estando associada a um mecanismo viral de infecção. O diagnóstico deste tipo deve excluir as pessoas com infecção secundária pelo VIH. Dos 212 casos no nosso departamento, 12 casos de FSGS colapsados foram responsáveis por 5,7%.
Etiologia e patogénese
A classificação baseia-se nas principais características da lesão. Não é claro se o significado da classificação está relacionado com a etiologia, mas é certo que quanto mais óbvio o tipo misto, maior é a probabilidade de FSGS secundário. Quanto mais avançada for a doença, mais pronunciado será o tipo misto.
O tipo portal do FSGS é principalmente o resultado de uma ligeira lesão intra-glomerular difusa devido a um fluxo sanguíneo abundante para o pólo vascular, hemodinâmica alterada, ou uma alteração patológica que ocorre primeiro num estado patofisiológico dentro do glomérulo, ou seja, como resultado de uma resposta adaptativa.
Pensa-se que o tipo apical do FSGS tem uma causa primária que pode estar primeiro envolvida no tubulointerstium, incluindo edema intersticial, infiltração e fibrose, compressão tubular e/ou anomalias dos antigénios, substâncias metabólicas circulantes, alteração da permeabilidade das paredes tubulares e capilares, e activação da proliferação activa anormal de podócitos em resposta a componentes plasmáticos anormais, formando alterações precoces do pólo peri-urinário do FSGS, sendo as fases posteriores as mesmas do tipo não específico essencialmente o mesmo.
Pensa-se actualmente que o FSGS celular é a causa subjacente ao FSGS e pode ser uma manifestação precoce do FSGS primário, com hiperplasia e hipertrofia dos podócitos feridos acompanhada de degeneração e morte celular dentro das colaterais.
No FSGS colapsado, há uma perturbação na regulação do fenótipo do podócito e da patogénese da doença. Nos podócitos glomerulares maduros, que dependem da alta expressão do inibidor da ciclina quinase P27Kipl, a proliferação de podócitos não ocorre normalmente. A nefrotoxicidade e a reinfecção após o transplante autólogo foram todas implicadas na formação de FSGS colapsados.
Diagnóstico diferencial
1. doença de alteração mínima (MCD): Uma vez que o FSGS e o MCD têm apresentações clínicas semelhantes e padrões patológicos semelhantes de glomérulos não escleróticos, os dois são facilmente confundidos. Estatisticamente, o FSGS demonstrou falhar em 35% dos espécimes contendo 10 glomérulos e 12% nos espécimes contendo 20 glomérulos. A apresentação clínica da síndrome nefrótica pediátrica muda de sensível a hormonas para insensível a hormonas, indicando que podem ter sobreposto ou transformado tipos patológicos durante o desenvolvimento da lesão com infecções repetidas e outros factores ambientais adquiridos. O FSGS precoce é difícil de distinguir do MCD, portanto, a possibilidade do FSGS deve ser considerada mesmo que não sejam detectados glomérulos escleróticos segmentares. Estão disponíveis os seguintes indicadores.
(1) Observa-se hipertrofia glomerular. O FSGS precoce é um glomerulus aumentado se a área glomerular exceder 50% da área glomerular normal em crianças da mesma idade, e o aumento glomerular pode ser diagnosticado se exceder 50% dos glomérulos no tecido da biópsia renal. O aumento da cápsula glomerular por si só é uma patologia secundária a alterações intersticiais nos túbulos renais. O alargamento do glomérulo é uma indicação sensível e de alto risco para a progressão para FSGS.
(ii) A fusão extensiva de pedículos é uma característica comum do MCD e do FSGS, mas a extensividade da fusão de pedículos no FSGS é incompleta e podem ser vistos pequenos segmentos de pedículos normais, em relação à extensão e grau da lesão.
(iii) Na microscopia electrónica, há uma grave degeneração vacuolar da proliferação de células epiteliais.
(iv) Se for encontrada esclerose esférica, o FSGS deve ser altamente vigiado. Alterações adaptativas glomerulares anormais e factores de crescimento envolvidos na patogénese do glomérulo de leve a esclerose são inerentes ao desenvolvimento do FSGS primário durante a progressão da doença. Se for encontrada glomerulosclerose, também se deve estar em alerta máximo e continuar a procurar alterações glomerulares, tubulares ou intersticiais com lesões escleróticas segmentares.
⑤ Diferenciação do IgMN: O significado da microscopia de luz mostrando IgMN é difícil de avaliar, e a maioria considera o IgMN como um fenótipo de transição do MCD-transitional FSGS. As punções renais repetidas podem mostrar uma mudança no tipo patológico no mesmo caso, mas não podem explicar a IgMN naqueles com bom prognóstico. Por isso, como diagnóstico da doença, as condições estabelecidas devem estar presentes: exame de imunofluorescência com predominância de IgMN depositado em grânulos na região tilacóide em vez de depósitos de massa focal, microscopia electrónica com depósitos consistentes com a forma de depósito de FI, e microscopia ligeira consistente com glomerulonefrite proliferativa tilacóide sem esclerose segmentar, então o diagnóstico da glomerulonefrite IgM nefropatia do complexo imunitário tiacóide deve ser feito de forma independente.
(vi) Clinicamente parte de uma verdadeira síndrome nefrótica resistente às hormonas: o diagnóstico de FSGS deve ser elevado mesmo que a biopsia renal não revele glomérulos escleróticos segmentares; deve suspeitar-se da presença de FSGS fora da amostra; muito poucos ou menos de 25 glomérulos na punção renal, volume glomerular excessivo, presença focal de atrofia tubular e fibrilação intersticial, não paralela à gravidade das alterações glomerulares, e ausência de complexos imunitários O diagnóstico do FSGS deve ser excluído e a biópsia renal deve ser repetida se necessário.
2. FSGS secundário devido a doença glomerular: A partir de lesões microscópicas ou outros tipos patológicos de doença, a fase de esclerose segmentar focal pode também desenvolver-se durante a progressão gradual, que é secundária à FSGS. Embora todas possam desenvolver lesões histológicas FSGS, várias doenças glomerulares têm as suas próprias características clínicas definidas, imunopatológicas e ultra-estruturais, tais como a esclerose hiperplástica focal lgA nefropatia Síndrome de Alport, etc. A glomerulonefrite proliferativa tegumentar ligeira nãolgA é facilmente confundida com a MCD na ausência de lesões escleróticas e, na presença de lesões glomeruloscleróticas segmentares, é difícil de distinguir da FSGS com proliferação tegumentar. O diagnóstico da glomerulonefrite tialóide é apoiado por descobertas microscópicas electrónicas de fusão não-extensiva pedunculada e depósitos densos de electrões definitivos.
3. FSGS secundário causado por hiperperfusão ou hiperpressão glomerular: respostas compensatórias na estrutura e função renal devido a unidades renais funcionais reduzidas ou hiper-carga hemodinâmica resultam frequentemente em lesões de FSGS. A hipertrofia glomerular é uma característica proeminente, e a esclerose segmentar é mais frequentemente vista no hilo glomerular, que precisa de ser diferenciada do hilar FSGS. A patologia é caracterizada por uma leve fusão pedunculada das células pedunculadas, que pode ser acompanhada por esclerose hiperplástica da matriz tilóide. o interstício tubular renal é geralmente livre de alterações patológicas óbvias, e a manifestação clínica é principalmente proteinúria moderada, mesmo que ocorra proteinúria da gama da síndrome nefrótica, que é raramente típica da síndrome nefrótica. com base nas suas características clínicas, não é difícil diagnosticar FSGS secundários. o tratamento baseia-se na melhoria da hemodinâmica e o prognóstico é bom.
4. glomerulopatia colapsada associada ao VIH: as suas características histológicas patológicas são semelhantes ao FSGS colapsado, com diferenças ao nível ultra-estrutural. corpos de inclusão reticular tubulares podem ser observados em células endoteliais de colaterais capilares glomerulares e células endoteliais vasculares do interstício renal em doentes com VIH, nucleosomas e formação de estruturas fibrosas granulares podem ser vistos nos núcleos de células epiteliais tubulares renais, e estruturas variantes de retículo endoplasmático rugoso podem ser vistas no citoplasma. clinicamente detectáveis marcadores de infecção por VIH como FSGS secundários.
Tratamento
Os principais objectivos são: redução sintomática da proteinúria, retardando a progressão da insuficiência renal, melhoria atempada do estado fisiopatológico e prevenção e tratamento atempado das comorbilidades. Os FSGS primários que se apresentam como uma síndrome nefrótica devem ser tratados agressivamente independentemente do tipo de patologia. Actualmente, a principal directriz de tratamento utilizada é a directriz de tratamento da síndrome nefrótica pediátrica chinesa (ver artigo original), combinada com a minha própria experiência de tratamento, tentarei explicar a aplicação do tratamento clássico do FSGS pediátrico e a troca de experiências: 1.
1.Application de glucocorticoides: O tratamento inicial é o mesmo que a síndrome nefrótica simples e microscópica primária, com uma taxa de remissão de 20-30% em 4-8 semanas de tratamento inicial com hormonas adequadas.
2. choque CTX: Acredita-se geralmente que a hormona com a terapia de choque CTX pode trazer a remissão em alguns casos de resistência hormonal. As recidivas frequentes podem ser convertidas em recidivas infrequentes. Para casos resistentes a hormonas e parcialmente resistentes a drogas, deve ser realizada uma biopsia renal e o choque CTX pode ser continuado em casos de FSGS confirmado a 10mg/kg.d durante 2 dias de cada vez para um total de 150mg/kg. A remissão está completa em 70% dos casos em 18-42 meses. Nos últimos anos, tem sido utilizada a terapia de dupla combinação de choque.
3. choques de metilprednisolona (MP), ①1-2nd week MP shocks 3 vezes por semana, seja diariamente ou em dias alternados ②3rd-10th week MP shocks every 2 semanas ③Subsequent shocks uma vez por mês durante 8 meses ④Subsequent shocks uma vez em dias alternados durante 6 meses. Se não houver melhoria na proteína da urina após a segunda semana de diagnóstico, adicionar CsA oralmente ou se houver proteinúria/ creatinina urinária recorrente ≥2 na semana 10, adicionar Erofloxacin 0,25-0,5mg/kg.d para tratamento de manutenção durante mais de 3-6 meses a 1 ano, e reduzir gradualmente a dose (metade da dose a cada 3 meses).
4., Cyclocytomycin A (CsA): droga frequentemente de segunda linha para FSGS pediátrica, Liberman et al. reportaram CsA 5-6mg/kg.d 12 casos, observação de controlo eficaz para proteinúria (100% em 12 casos, 2/12 casos no grupo de controlo), Cattran et al., CSA 3,5mg/kg.d combinados com prednisona 1,5mg/kg.d tratados 26 casos, parcial O regime Waldo deu choques alternados durante 2 semanas, uma vez por semana durante 6 semanas, e a partir da semana 3 + prednisona oral 2mg/kg.qod e CsA 5-6mg/kg.d para 10 casos, com 8 casos em remissão completa e 1 em remissão parcial, e apenas 1 caso a entrar no ESRD.
5, Mycophenolate lipid: (MMF): Choi et al. reportaram que 0,5-1,0g Bid tratou 18 casos, 44% de remissão completa e remissão parcial, os efeitos secundários não foram na sua maioria graves.
6. FK506 (tacrolimas, FK506), Looffler et al. deram uma dose de 0,2mg/kg.d 13/16 casos em remissão completa.
7, preparações ACEI e ARB: para síndrome nefrótica resistente a hormonas, para: ① quando as hormonas são ineficazes e existem efeitos secundários óbvios que devem ser descontinuados com hormonas ou terapia de rastreio, adicionar estes e medicamentos tonificantes do baço e dos rins. É utilizado para reduzir a proteinúria e melhorar o estado dos triglicéridos. ③Anti – efeitos proliferativos e anti-fibróticos, o stress antioxidante protege a função renal e retarda a progressão dos danos da função renal. (iv) Combinado com o medicamento Yi Ren granulado activador do sangue e aliviador da estase para melhorar o estado hipercoagulável é melhor do que o Pansentin.
Efeitos secundários das preparações ACEI e ARB A) creatinina e azoto ureico ligeiramente elevados: deve ter-se cuidado quando há insuficiência renal ligeira, a classe ARB disponível Cr>250umol/L não é geralmente utilizada B) afectar a concentração e função de diluição dos túbulos renais, deve prestar-se atenção à monitorização da hipercalemia, C) atenção à hipotensão D) atenção às reacções alérgicas, edema angioneurotico e leucopenia sanguínea, etc.
8. outros tratamentos: usar Loxodil, etc. para a tensão arterial elevada, adicionar estatinas, etc. para os lípidos sanguíneos elevados. Se os tratamentos acima mencionados não forem eficazes ou se ACEI e ARB não puderem ser aplicados, a troca de plasma e, se necessário, o transplante renal podem ser considerados.
9. FSGS primário é um grupo de síndromes nefróticas resistentes às hormonas com alterações polimórficas clínicas e patológicas associadas a factores genéticos. Os factores ambientais são também importantes no desenvolvimento da doença e não se distinguem facilmente do FSGS secundário. Se não houver efeito de uma droga imunossupressora durante 3 anos, deixar de usar esta droga. O uso excessivo de medicamentos imunossupressores é um custo para a vida em troca de uma redução temporária da proteína da urina, mas o aumento da creatinina, células intrínsecas do tecido renal e proliferação anormal de células inflamatórias infiltradas e fibroblastos juntamente com a apoptose, a esclerose glomerular continua, o resultado final será a insuficiência renal acelerada por medicamentos e a síndrome uremica.
Prognóstico
O prognóstico é pobre, com 70% dos casos a entrarem nos ESRD em 10-15 anos e 70% dos ESRD pediátricos tendo o FSGS como causa primária. O prognóstico é melhor naqueles com início precoce da doença e naqueles <3 anos de idade que já se encontram na fase reversível da insuficiência renal, e pobre naqueles com transplante renal vivo de um familiar. Aqueles com FSGS primários com hiperplasia tifóide significativa são propensos à recorrência após o transplante.