I. Descrição geral A telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT), também conhecida como doença de Osler-Weber-Rendu, é uma doença genética da angiogénese imperfeita que afecta a pele, as mucosas, os pulmões, o trato gastrointestinal, o fígado, o cérebro e outros órgãos do corpo. Foi inicialmente designada por doença de Sutton em 1864, depois relatada por Rendu, Osler e Weber, e foi definida por Hanes em 1909 como uma doença com as três características de capilares hereditários, hemorrágicos e dilatados que ainda hoje são utilizadas. A HHT de tipo 1 (endoglina, localizada no braço longo do cromossoma 9, 9q33-34), e a HHT de tipo 2, com o gene causador ALK-1 (activin recetor-like kinase 1, localizado no braço longo do cromossoma 12, 12q13). A HHT é uma doença da formação dos vasos sanguíneos, que se caracteriza pela dilatação capilar, fístulas arteriovenosas e formação de aneurismas. As lesões localizam-se na parede dos vasos e caracterizam-se por uma ausência de fibras elásticas e de músculo liso nas paredes dos capilares e das pequenas artérias, ou mesmo por uma única camada de células endoteliais, degeneração do endotélio, perda das junções das células endoteliais e perda da capacidade de resposta aos nervos simpáticos e às substâncias vasoactivas. A rutura dos vasos sanguíneos pode ser desencadeada por uma ligeira força externa ou pela pressão do fluxo sanguíneo nos vasos, sendo mais frequente na pele e nas mucosas, especialmente nas costas das mãos e no rosto. A dilatação capilar hemorrágica hereditária envolve o fígado em 8-31% dos casos, e os sintomas iniciais são menos comuns. À medida que as técnicas de diagnóstico melhoram e a compreensão da HHT aumenta, a HHT que envolve o fígado está gradualmente a ganhar atenção. A principal base patológica da THH no fígado é também a dilatação capilar, as fístulas arteriovenosas e os aneurismas. A imagiologia tridimensional dos vasos sanguíneos demonstrou a presença de aneurismas hepáticos, dilatação anormal dos sinusóides hepáticos e três tipos de fístulas em doentes com THH hepática: fístula artéria hepática-veia hepática, fístula artéria hepática-veia portal e fístula veia hepática-veia portal. As fístulas arteriovenosas conduzem a shunts arteriovenosos anormais, causando hipertensão portal, insuficiência hepática e encefalopatia hepática. Os shunts das fístulas arteriovenosas também aumentam a pré-carga cardíaca, elevam o débito cardíaco, criam um estado circulatório hiperdinâmico e podem levar a insuficiência cardíaca congestiva. Na dilatação capilar hemorrágica hereditária que envolve o fígado, a patologia biliar é mais importante. O fornecimento de sangue ao trato biliar provém do plexo vascular peribiliar que tem origem na artéria hepática. As fístulas arteriovenosas podem causar hipoperfusão deste plexo vascular, necrose isquémica do trato biliar, tanto dentro como fora do fígado, o que, por sua vez, leva ao estreitamento e à dilatação faseada do trato biliar, podendo resultar em necrose isquémica do trato biliar. Regeneração nodular dos hepatócitos, fibrose hepática e até cirrose. Estas alterações são semelhantes às alterações patológicas que se verificam habitualmente no fígado com a quimioterapia de perfusão e o transplante hepático. Em casos que se assemelham à doença de Caroli, alguns estudiosos sugeriram que anomalias no desenvolvimento dos vasos peguilares biliares precoces podem interferir com o desenvolvimento normal do trato biliar, uma possibilidade sugerida pela coexistência do sinal de dilatação capilar hemorrágica hereditária no fígado e do rim policístico. Manifestações clínicas A HHT pode ocorrer em todos os órgãos do corpo, sendo os órgãos mais susceptíveis o nariz, a pele, os pulmões, o trato gastrointestinal e o cérebro. Os doentes podem desenvolver epistaxes na infância, que se caracterizam por rupturas e hemorragias repetidas dos vasos envolvidos. Os doentes com THH podem também sofrer de hipoxémia e eritrocitose secundária devido a fístulas arteriovenosas pulmonares, resultando em fadiga, cianose e outros sintomas de hipoxia. O envolvimento cerebral pode manifestar-se sob a forma de enxaqueca, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, epilepsia, hemorragia cerebral e hemorragia subaracnóidea. As pessoas com envolvimento gastrointestinal podem apresentar sintomas como vómitos com sangue e sangue nas fezes devido a hemorragia gastrointestinal. Além disso, a perda crónica de sangue ou as hemorragias frequentes e abundantes podem levar a uma anemia por deficiência de ferro. Os doentes com dilatação capilar hemorrágica hereditária do fígado têm poucos sintomas clínicos nas fases iniciais e podem ter uma combinação destas manifestações clínicas. À medida que a doença progride, mais de metade dos doentes desenvolvem sinais clínicos relacionados com o fígado. As principais manifestações clínicas são a insuficiência cardíaca congestiva, a hipertensão portal e a doença biliar. A insuficiência cardíaca congestiva é o sintoma mais comum em doentes com HHT com envolvimento hepático. O shunt da fístula arteriovenosa permite que o sangue flua diretamente da artéria hepática para as veias hepáticas sem passar pelos sinusóides hepáticos e para a circulação, aumentando a pré-carga sobre o coração, causando um débito cardíaco elevado e produzindo um estado circulatório hiperdinâmico, que pode levar a insuficiência cardíaca congestiva com vários graus de dispneia e edema. Pode ocorrer hepatomegalia como resultado do aumento do fluxo sanguíneo através da fístula arteriovenosa hepática, com dor e sensibilidade na região hepática e, em alguns doentes, pode ser palpável uma massa pulsátil, trémula ao toque, e pode ser ouvido um sopro vascular contínuo. As derivações da fístula arteriovenosa hepática podem levar a hipertensão portal e os doentes podem desenvolver complicações como ascite e varizes fúndicas esofagogástricas. A formação de uma fístula arteriovenosa hepática causa isquémia do trato biliar e os doentes podem sentir dor no abdómen superior direito, colestase, colangite e, à medida que a doença progride, necrose biliar ou mesmo necrose hepática. Um pequeno número de doentes pode também desenvolver cólicas abdominais, hiperplasia nodular do fígado, cirrose e até encefalopatia hepática. III Diagnóstico Os doentes com THH hepática são, na sua maioria, detectados precocemente durante o exame físico. Os doentes podem apresentar episódios recorrentes de epistaxes espontâneas, capilares dilatados e hemorragias na pele e nas mucosas dos lábios, língua, dedos, face, conjuntiva, tronco e braços, bem como envolvimento de outros órgãos internos (pulmões, trato gastrointestinal, cérebro, etc.) e podem ter uma história familiar de HHT, ou seja, uma pessoa com HHT na família direta. O diagnóstico da THH hepática baseia-se nas manifestações clínicas e nos exames imagiológicos. O diagnóstico é mais fácil nas pessoas com sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão portal e sistema biliar. Os doentes com apresentações clínicas atípicas dependem de exames imagiológicos como a ecografia, a TAC, a angiografia por TAC em espiral multicamada (CTA), a RM e a angiografia. A ecografia é simples e conveniente e é considerada um meio eficaz de rastreio e diagnóstico, mostrando principalmente uma dilatação tortuosa das artérias hepáticas num padrão escalonado, em forma de verme ou cístico e, em alguns doentes, hemangiomas com uma estrutura em forma de peneira. Também se observa cirrose e aumento do tamanho do fígado, bem como formação de quistos biliares, dilatação e estenose das vias biliares. Devido à presença de fístulas arteriovenosas hepáticas, a TC intensiva mostra um realce acentuado da área da lesão na fase arterial hepática. A combinação da reconstrução volumétrica e da projeção de densidade máxima permite a visualização de tortuosidade, dilatação e massas vasculares malformadas no fígado, e o exame multifásico permite a visualização de malformações arteriovenosas e uma visão multi-ângulo da relação entre os vasos. A sua combinação com a TC permite clarificar ainda mais o parênquima hepático e o trato biliar e, mais uma vez, é uma operação não invasiva, evitando complicações como as infecções por punção. Por conseguinte, a angio-TC é superior à ASD para esta parte da complexa lesão hepática da THH. O valor diagnóstico da RM é aproximadamente o mesmo que o da TC. Com o avanço das técnicas experimentais em biologia molecular e genética molecular, o diagnóstico genético tornou-se uma ferramenta de diagnóstico viável para a THH como uma doença autossómica dominante. Além disso, após comparação, Cohen JH et al. concluíram que o diagnóstico genético não é significativamente mais dispendioso do que o diagnóstico clínico tradicional e é mais adequado para o rastreio familiar. Tratamento O tratamento da HHT hepática é ainda controverso e inclui tanto o apoio médico como a cirurgia, sendo o tratamento individualizado possivelmente a melhor opção. O tratamento é direcionado principalmente para a insuficiência cardíaca congestiva, complicações da hipertensão portal e lesões biliares. O tratamento cirúrgico da THH hepática inclui principalmente a ligadura da fístula arteriovenosa hepática, a embolização intervencionista da artéria hepática e o transplante hepático. Nos casos assintomáticos e ligeiros, os doentes podem ser acompanhados e observados ou tratados sintomaticamente com medicação. O tratamento cirúrgico da hiperperfusão da artéria hepática e da fístula arteriovenosa pode prevenir complicações. Em contrapartida, os doentes com HHT hepática mais grave e complexa devem ser tratados com intervenções cirúrgicas agressivas, incluindo principalmente a ligadura da artéria hepática, a amarração, a embolização interventiva da artéria hepática e o transplante hepático. O transplante hepático é um tratamento curativo e tem sido bem descrito na Europa e nos Estados Unidos, com um bom prognóstico global. No entanto, a escassez de fígados de dadores, os requisitos rigorosos das condições e técnicas cirúrgicas e o elevado custo do transplante hepático limitaram a disponibilidade do transplante hepático. A ligadura e a amarração da artéria hepática podem alcançar os mesmos resultados que o transplante hepático em alguns doentes, reduzindo o fornecimento da artéria hepática, aliviando o fornecimento da fístula venosa hepática, reduzindo os shunts anormais, reduzindo as complicações e melhorando o estado do corpo. A ligadura da artéria hepática pode efetivamente fechar a fístula arteriovenosa e reduzir o roubo de fígado e a carga cardíaca. A preservação intra-operatória do ligamento peri-hepático, a não dissecção do ducto biliar comum, a preservação do ligamento peri-hepático e a circulação arterial colateral podem ajudar a prevenir a isquémia nos ductos biliares intra e extra-hepáticos causada pela ligadura da artéria hepática. Nos doentes com SHT que já têm insuficiência cardíaca congestiva grave, hipertensão pulmonar, complicações da hipertensão portal e complicações biliares, pode ser difícil alterar a fisiopatologia do doente, mesmo com transplante hepático, e o tratamento sintomático com medicação pode melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevivência. V. Prognóstico O diagnóstico e o tratamento precoces da THH hepática são mais importantes. O rastreio, o diagnóstico e o tratamento atempados dos familiares com THH, dos doentes com suspeita de THH e dos doentes com polipose juvenil podem prevenir eficazmente o desenvolvimento de doentes com THH hepática assintomática e evitar a insuficiência cardíaca, a hipertensão portal e as complicações biliares. Com os avanços nas técnicas de exame não invasivas, como a ecografia e a TC, a precisão do diagnóstico por imagem da THH melhorou significativamente e o diagnóstico de doentes com dor na região hepática, massas pulsáteis localizadas, tremores e sopros vasculares contínuos é basicamente claro e pode fornecer uma base sólida e apoio ao tratamento. A sobrevivência a longo prazo pode ser alcançada em doentes assintomáticos com lesões ligeiras, mesmo em doentes complexos com ligadura da artéria hepática (tethering) e transplante hepático.