Como melhorar a qualidade da terapia de anticoagulação da varfarina
Warfarin, o anticoagulante oral mais antigo, é o fármaco mais utilizado para pacientes que necessitam de terapia de anticoagulação a longo prazo, incluindo a prevenção primária e secundária da doença tromboembólica venosa (TEV), prevenção do tromboembolismo na fibrilação atrial, doença valvular, substituição da válvula protética e trombose intracardíaca. A Warfarin acumulou um grande corpo de provas clínicas nestas áreas e é actualmente utilizada por milhões de pacientes em todo o mundo. Embora, novos anticoagulantes orais estejam a tornar-se disponíveis e a ganhar indicações em doenças tromboembólicas venosas e fibrilação atrial não-valvar. No entanto, ainda não há substituto para a warfarina, por exemplo no tratamento antitrombótico de doentes com doença valvular. A eficácia e segurança da warfarina está ligada a um bom controlo e monitorização, enquanto que a anticoagulação assistida por POCT pode melhorar muito o controlo da INR e reduzir as complicações hemorrágicas. Por conseguinte, os clínicos ainda precisam de aprender a utilizar bem a warfarina.
I. O mecanismo farmacológico de acção da warfarin
Os factores de coagulação II, VII, IX e X requerem a gama-carboxilação para se tornarem biologicamente activos, um processo que requer o envolvimento da vitamina K. Warfarin é uma bicumarina. A varfarina é um derivado da bicumarina que actua como anticoagulante inibindo a interconversão da vitamina K e o seu 2,3 -epóxido (epoxídico de vitamina K). A carboxilação promove a ligação de factores de coagulação à superfície fosfolipídica, o que por sua vez acelera a coagulação do sangue. A warfarina é também procoagulante, uma vez que inibe a carboxilação dos reguladores anticoagulantes C e S. O efeito anticoagulante da warfarina é antagonizado pela vitamina K1. Os cumarinos também podem interferir com a carboxilação dos resíduos de glutamato sintetizados no tecido ósseo, o que pode levar a anomalias ósseas nos fetos que tomam warfarina durante a gravidez.
II. farmacocinética e farmacogenética da warfarina
Warfarin é uma mistura de dois isómeros racémicos activos diferentes, os isómeros R e S. A varfarina é rapidamente absorvida através do tracto gastrointestinal e é altamente biodisponível, com picos de concentração sanguínea após 90 minutos de administração oral e uma meia-vida de 36-42 horas. A relação dose-efeito da warfarina é influenciada por factores genéticos e ambientais.
1. factores genéticos
A dose tolerada de warfarin é significativamente diferente entre caucasianos e chineses quando se atinge o mesmo nível de INR. Os principais factores genéticos incluem.
(1) Polimorfismos farmacogenéticos relacionados com a farmacogenética da varfarina. Vários estudos, tanto a nível nacional como internacional, descobriram que os polimorfismos em certos loci que codificam o citocromo P450 2C9 e VKORC1 podem levar a uma redução das necessidades de warfarina e podem também estar associados a um aumento dos efeitos secundários.
(2) Resistência congénita à warfarina. Os doentes com resistência congénita à warfarina necessitam em média de 5 a 20 vezes mais doses para alcançar uma eficácia anticoagulante, que pode estar relacionada com a afinidade alterada da warfarina para receptores hepáticos. (3) Mutações genéticas em factores de coagulação.
2. factores ambientais
Drogas, dieta e vários estados patológicos podem alterar a farmacocinética da warfarina. O isómero S- warfarin é 5 vezes mais anticoagulante eficiente do que o isómero R- warfarin, pelo que os factores que interferem com o metabolismo do isómero S- warfarin são mais importantes. A inibição do metabolismo dos isómeros S- warfarina por pautazone, sulfinpirazona, metronidazol e sulfametoxipirimidina aumentou significativamente o efeito da warfarina no PT. A cimetidina e o omeprazol inibiram a eliminação do isómero R- warfarina e apenas melhoraram ligeiramente o efeito da warfarina no PT. A amiodarona é um forte inibidor da depuração metabólica dos isómeros R e S da warfarina e pode aumentar o efeito anticoagulante da warfarina. As drogas que aumentam a depuração hepática da varfarina, tais como barbiturato, rifampicina e carbamazepina, podem inibir o seu efeito anticoagulante. O consumo crónico de álcool aumenta a depuração da warfarina, mas o consumo de grandes quantidades de vinho tem pouco ou nenhum efeito sobre o PT do paciente. A ingestão alimentar de vitamina K é um dos principais factores de influência nos doentes sobre a warfarina a longo prazo e os doentes devem ser aconselhados a manter uma ingestão relativamente constante de vitamina K. A monitorização deve ser aumentada se ocorrerem alterações significativas.
Os doentes que tomam warfarina devem evitar a administração concomitante com medicamentos anti-inflamatórios não esteróides, incluindo AINE selectivos de ciclo-oxigenase-2 e certos antibióticos. Evitar a administração concomitante com agentes antiplaquetários, a menos que o benefício seja superior ao risco de hemorragia, por exemplo, em doentes com síndromes coronárias agudas ou em doentes com stents recentemente colocados.
As condições que podem afectar a acção da warfarina incluem diarreia prolongada ou vómitos, estados hipóxicos, quimioterapia, febre e hipertiroidismo. Mais importante ainda, a função hepática anormal e a dose necessária de warfarin é reduzida na presença de insuficiência renal crónica.
III. doseamento e monitorização da varfarina
A eficácia e segurança da warfarina está intimamente relacionada com o seu efeito anticoagulante e a relação dose-efeito varia consideravelmente entre indivíduos, pelo que é necessário um controlo rigoroso para evitar sobredosagens ou subdosagens. O tempo de protrombina (PT) reflecte o grau de inibição da protrombina, o factor VII e o factor X. Durante os primeiros dias de tratamento com warfarina, o PT reflecte principalmente a redução do factor de coagulação VII com uma meia-vida de 6 horas. Posteriormente, o PT reflecte principalmente a redução do factor de coagulação X e do factor II. A força anticoagulante da varfarina é avaliada utilizando o International Normalised Ratio (INR), que é calculado através da correcção do TP medido em diferentes laboratórios pelo ISI. Portanto, o INR medido por diferentes laboratórios pode ser comparado.
1. força anticoagulante
A intensidade ideal da anticoagulação da warfarina é uma INR de 2,0 a 3,0, onde o risco de hemorragia e tromboembolismo é mínimo. A anticoagulação com uma INR de baixa intensidade < 2,0 não é recomendada. Existem poucos estudos clínicos controlados aleatórios de anticoagulação de baixa intensidade em comparação com a anticoagulação de intensidade padrão em doentes com TEV e fibrilação atrial. Grandes estudos de casos-controlo sugerem um risco significativamente maior de AVC complicando a fibrilação atrial com um INR <2,0. A intensidade de warfarin neste artigo é o intervalo de INR alvo de 2,0 a 3,0, salvo indicação em contrário.
2. dose inicial
O efeito anticoagulante ocorre após aproximadamente 2 a 7 dias de administração oral, dependendo da dose de warfarin. O American College of Chest Physicians Antithrombotic Guidelines, 9th edition (ACCP9) recomenda uma dose inicial de warfarina de 10 mg para pacientes externos mais saudáveis, com ajuste de dose baseado em INR após dois dias, principalmente a partir de estudos de tratamento VTE. Existem grandes diferenças nas enzimas metabolizadoras de warfarina hepática em asiáticos em comparação com os ocidentais, sendo a dose média de warfarina mais baixa em chinês do que em ocidentais. A dose de manutenção de warfarin em estudos antitrombóticos em chinês com fibrilação atrial é de aproximadamente 3 mg.
Para reduzir a sobre-anticoagulação, as doses de carga não são normalmente recomendadas. Quando o tratamento não é urgente (por exemplo, fibrilação atrial crónica) e o medicamento é administrado em regime ambulatório, também não se recomenda uma dose de carga para segurança devido ao incómodo da monitorização extra-hospitalar.
A dose inicial recomendada para o chinês é de 1 a 3mg (as principais formas de dosagem de warfarina doméstica são 2,5mg e 3mg) e a gama de doses pode ser atingida em 2 a 4 semanas.
A dose inicial pode ser reduzida em certos pacientes, tais como os idosos, pacientes com função hepática prejudicada, insuficiência cardíaca congestiva e pacientes com elevado risco de hemorragia.
Se for necessária uma anticoagulação rápida, por exemplo na fase aguda do TEV, administrar regularmente ou baixa heparina molecular sobreposta à warfarina durante mais de 5 dias, ou seja, administrar warfarina no primeiro ou segundo dia de administração da heparina, ajustar a dose e descontinuar a heparina regular ou baixa molecular quando a INR atingir o intervalo alvo e durar mais de 2 dias.
As mutações nos genes relevantes para a determinação da dose de warfarina foram comercializadas a nível nacional e internacional, principalmente P450 2C9 e VKORC1. A FDA americana também actualizou as instruções para a warfarina em 2008, sugerindo que os testes de polimorfismo genético poderiam ser utilizados para ajudar na selecção da dose inicial. Os polimorfismos genéticos só podem ser responsáveis por 30% a 60% da variação individual da warfarina, e factores como a área de superfície corporal do paciente, função hepática e renal e combinação de fármacos devem ser tidos em conta para seleccionar a dose apropriada. Actualmente, directrizes estrangeiras não recomendam testes genéticos de rotina para todos os doentes que tomam warfarina para determinar a dose. Se disponível, a determinação do genótipo seria útil para o ajustamento da dose de warfarina.
3. ajustamento da dose
Os ajustamentos das doses devem ser feitos com cautela durante o tratamento. Os ajustamentos frequentes das doses podem causar flutuações de INR.
Se o INR for continuamente medido fora da gama alvo antes de começar a ajustar a dose, pode ser encontrado um aumento ou uma diminuição sem pressas para alterar a dose.
Quando os ajustamentos de dose de warfarina são pequenos, podem ser utilizados cálculos de dose semanais, que são mais precisos do que os ajustamentos de dose diários.
Se o INR exceder a gama de dose alvo, a dose pode ser aumentada ou diminuída em 5-20% da dose original, com maior controlo após o ajuste da dose.
Se o INR tiver sido estável, flutuações ocasionais e a magnitude não exceder o intervalo de 0,5 acima e abaixo do objectivo de INR, não há necessidade de ajustar a dose, rever o INR conforme apropriado, pode ser de vários dias ou 1 a 2 semanas.
4. frequência de monitorização
A frequência da monitorização do tratamento deve basear-se no risco de hemorragia do doente e na sua condição médica.
Os pacientes internados devem ser monitorizados diariamente ou de dois em dois dias após 2-3 dias de warfarina oral até o INR atingir o alvo terapêutico e ser mantido durante pelo menos 2 dias. Posteriormente, o INR deve ser monitorizado uma vez por semana durante vários dias, dependendo da estabilidade dos resultados do INR, ou mais tempo se apropriado, e depois a cada 4 semanas após a descarga.
Os pacientes externos devem ser monitorizados vários dias a semanal até que a dose seja estável e depois de 4 em 4 semanas quando o INR tiver estabilizado. Se for necessário ajustar a dose, a frequência de monitorização, tal como descrito anteriormente, deve ser repetida até que a dose seja novamente estável.
A monitorização deve ser intensificada nos doentes idosos devido à redução da depuração da varfarina, co-morbilidades ou um elevado número de medicamentos combinados. A frequência da monitorização de INR em doentes com warfarina a longo prazo é influenciada pela adesão dos doentes, co-morbilidades, medicamentos combinados, modificações dietéticas, etc. Os pacientes em warfarin com uma INR estável podem ser monitorizados até uma vez a cada 3 meses.
5. gestão de INR anormal e/ou hemorragia
Se o INR subir acima do intervalo terapêutico, devem ser tomadas abordagens diferentes dependendo do grau de elevação e do risco de hemorragia do paciente. Em caso de hemorragia menor na warfarina e o INR estiver dentro do intervalo do alvo, não é necessário parar ou reduzir imediatamente a dose, mas a causa deve ser procurada e monitorizada. Os doentes que desenvolvem hemorragias graves relacionadas com a warfarina devem primeiro ser descontinuados imediatamente e receber uma reversão rápida da anticoagulação com complexo de protrombina e também vitamina K1 5 a 10 mg intravenosa.
O tratamento a longo prazo é muito difícil quando os pacientes têm complicações hemorrágicas mas também requerem anticoagulação para evitar embolias (por exemplo, pacientes com válvulas cardíacas mecânicas ou com fibrilação atrial e outros factores de risco). As duas abordagens seguintes podem ser consideradas.
(1) Identificar e tratar a causa da hemorragia ;
(2) se a intensidade da anticoagulação pode ser reduzida. Se for possível encontrar uma causa reversível de hemorragia, podem ser tomadas várias abordagens para tratar a causa da hemorragia (por exemplo, terapia agressiva anti-ulcerígena) ou para mudar para agentes anti-plaquetários em pacientes apropriados.
6. reacções adversas
6.1 Hemorragia
A terapia de anticoagulação pode aumentar o risco de complicações hemorrágicas nos doentes e, portanto, deve ter-se o cuidado de avaliar o risco de hemorragia do doente antes e durante o tratamento e de determinar o plano de tratamento adequado. A incidência de eventos de hemorragia devido à warfarina varia de acordo com a população tratada. Por exemplo, num estudo clínico prospectivo em doentes com fibrilação atrial não-valvar, a incidência de hemorragia grave com uma INR alvo de warfarina de 2,0 a 3,0 variou de 1,40% a 3,40% por ano, e a incidência de hemorragia intracraniana variou de 0,4% a 0,8%. No estudo de registo de ATRIA, a incidência anual de hemorragia intracraniana foi de 0,58% em doentes com fibrilação atrial em warfarina e de 0,32% em doentes sem anticoagulação.
O risco de hemorragia em doentes que tomavam varfarina estava relacionado com a intensidade da anticoagulação e também com o facto de o doente estar em anticoagulação inicial ou a longo prazo e de a coagulação ter sido monitorizada. Além disso, os factores de risco de hemorragia mais importantes associados aos pacientes eram história de hemorragias, idade, tumores, insuficiência hepática e renal, acidente vascular cerebral, abuso de álcool, e medicação combinada, especialmente drogas antiplaquetárias. Vários métodos de avaliação são actualmente utilizados na prática clínica, dos quais o sistema de pontuação HAS-BLED é recomendado para pacientes com fibrilação atrial. Os pacientes com uma pontuação de 0 a 2 são considerados com baixo risco de sangramento e uma pontuação de ≥3 indica um risco acrescido de sangramento.
É importante notar que os doentes com risco acrescido de hemorragia tendem a estar em risco acrescido de eventos tromboembólicos e estes doentes podem beneficiar mais da terapia de anticoagulação. Portanto, a terapia anticoagulante deve ser administrada desde que o paciente tenha uma indicação de anticoagulação e os factores de risco de hemorragia não devem ser considerados uma contra-indicação à anticoagulação. Tais pacientes devem ser rastreados e corrigidos em relação a factores reversíveis que aumentam o risco de sangramento e precisam de ser monitorizados intensivamente. Os doentes que tomam warfarina devem ser avaliados regularmente para risco tromboembólico e risco de hemorragia em combinação.
6.2 Reacções adversas não hemorrágicas
Para além da hemorragia, a warfarina está associada a um efeito adverso raro: trombose aguda, incluindo necrose da pele e gangrena dos membros. Isto ocorre geralmente entre os dias 3 e 8 de dosagem e pode estar relacionado com a deficiência de proteína c e proteína S. A varfarina também pode interferir com a síntese de osteoproteínas, levando à osteoporose e à calcificação vascular.
IV. Gestão da terapia de anticoagulação
Embora a warfarina tenha muitas limitações e o ajustamento e monitorização da dose sejam complicados, o acompanhamento e educação dos pacientes através de clínicas especializadas e gestão sistemática pode melhorar significativamente a adesão dos pacientes e a segurança dos medicamentos. Por conseguinte, recomenda-se o estabelecimento de clínicas especializadas em hospitais, quando disponíveis, para melhorar a gestão da anticoagulação em pacientes em terapia de anticoagulação de longo prazo. A monitorização de INR conforme necessário é uma medida importante para assegurar uma terapia de anticoagulação segura e eficaz para os pacientes. Actualmente, os testes de INR para doentes na China são feitos principalmente em laboratórios hospitalares centrais, o que afecta, em certa medida, a conformidade dos doentes devido ao processo complicado, ao longo tempo de espera e à necessidade de utilizar amostras de sangue venoso. A introdução do teste do ponto de tratamento (POCT), que requer apenas uma gota de sangue no dedo e relata os resultados instantaneamente, simplificou grandemente o processo de teste para a terapia de anticoagulação e facilitou a realização rápida de testes ambulatórios e de emergência de INR, bem como a monitorização domiciliária dos pacientes. Estudos clínicos demonstraram que o auto-controlo domiciliário por POCT é pelo menos tão seguro e eficaz para os doentes que tomam varfarina em comparação com os testes laboratoriais centrais mensais. Os pacientes devem ser geridos sistematicamente, integrando a educação dos pacientes, a monitorização sistemática de INR, as visitas de acompanhamento e a boa comunicação com os pacientes.
V. Implicações da monitorização POCT
O tempo de resposta (TAT) de um teste laboratorial central é importante para o diagnóstico e tratamento precoce. De facto, a menor quantidade de tempo é gasta durante a análise e muito tempo é consumido durante os períodos de pré-análise e pós-análise, enquanto as probabilidades de ocorrência de erros durante a transferência de amostras depois de terem deixado o local do doente também aumentam gradualmente. A fim de cumprir a exigência de feedback a curto prazo, é necessário não só ter um método simples, rápido e preciso, mas também reduzir o processo de transferência de amostras e encurtar o tempo de relatório.
POCT é uma forma de teste que utiliza equipamento portátil para obter resultados de teste em minutos, com o encurtamento do TAT como raiz e núcleo, e é agora amplamente utilizado em hospitais, comunidades, redes de saúde doméstica, sistemas de emergência e outras áreas. Os profissionais de laboratório acreditam que “nos próximos 5 a 10 anos, o POCT deverá atingir 70% a 80% dos testes laboratoriais, alterando basicamente o padrão actual da medicina laboratorial, mas é claro que o laboratório central deverá existir ao mesmo tempo, principalmente para alguns testes complexos”. POCT é um teste rápido que pode satisfazer as necessidades das pessoas em termos de tempo e adaptar-se às necessidades da sociedade moderna.
No passado, os testes PT/INR eram realizados principalmente no laboratório central do hospital. Embora o laboratório central pudesse garantir a fiabilidade da qualidade do teste, o longo tempo de entrega da amostra de sangue antes do teste afectava largamente a exactidão dos resultados do teste INR; devido ao longo tempo de espera pelos resultados, os médicos não podiam tratar os pacientes atempadamente e causavam atrasos passivos no tratamento; ao mesmo tempo, devido à necessidade de os pacientes visitarem repetidamente o hospital e repetidamente O dispositivo de coagulação do sangue POCT requer apenas uma gota de sangue do dedo do paciente e relata os resultados instantaneamente, reduzindo grandemente o tempo de TAT. É fácil de operar, rápido e fácil de usar, e os resultados são precisos, tornando-o um complemento útil aos métodos de monitorização da coagulação sanguínea do laboratório central, especialmente para pacientes na UCI, sala de urgências, bloco operatório e clínicas externas.
A exactidão, reprodutibilidade e fiabilidade a longo prazo do teste de coagulação do sangue POCT em comparação com o INR recomendado pela OMS e métodos bioquímicos centrais foram demonstrados em vários estudos clínicos. Embora estudos clínicos na Europa e nos EUA tenham demonstrado a eficácia, conveniência e segurança da POCT para a terapia de anticoagulação e autogestão de pacientes, são necessários mais dados clínicos na China. Tendo em conta o estado actual da terapia de anticoagulação na China, são feitas as seguintes recomendações.
(1) Recomenda-se que os grandes hospitais estabeleçam clínicas de prevenção e controlo de anticoagulação ou tromboembolismo para interagir com a comunidade para uma gestão sistemática, serviços pró-activos e educação de monitorização de anticoagulação para doentes anticoagulados;
(2) Recomenda-se que o pessoal médico dos hospitais dos condados rurais e das comunidades urbanas seja formado no uso de drogas anticoagulantes e métodos de monitorização da anticoagulação;
(3) Recomendar que as clínicas de anticoagulação e os hospitais e comunidades com gestão da anticoagulação dêem prioridade à utilização da hemaglutinação POCT para a monitorização da anticoagulação;
(4) Recomendar que os departamentos de emergência sejam equipados com dispositivos de coagulação POCT;
(5) POCT é recomendado para pacientes com complicações hemorrágicas agudas e trombose e para pacientes que requerem procedimentos invasivos.
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