Retinoblastoma (RB) é a malignidade intra-ocular mais comum na infância e infância, e é um sério risco para a visão e a vida das crianças. A taxa de sobrevivência de 5 anos do RB nos países desenvolvidos atingiu mais de 90%[1] , em comparação com os países desenvolvidos, existe uma grande lacuna no resultado do RB na China. Isto é muitas vezes difícil de aceitar pelos pais [2]. As principais razões para esta lacuna são, por um lado, a fase avançada da doença no momento do diagnóstico e, por outro, as técnicas relativamente pobres de diagnóstico e tratamento na China. Para melhorar a taxa de sobrevivência sem doenças a longo prazo (EFS) das crianças com RB na China e para reduzir a taxa de incapacidade relacionada com o tratamento, tal como a remoção de olhos, o autor acredita que os seguintes aspectos precisam de ser tidos em conta. Liu Qiuling, Departamento de Pediatria, Hospital Geral de Polícia Armada
1 Identificar os doentes precoces e melhorar as taxas de diagnóstico e tratamento precoces
O RB ocorre quase sempre em bebés e crianças pequenas, algumas das quais nascem com a doença, sendo que mais de 80% dos casos ocorrem antes da idade de 3-4 anos. Devido à idade jovem de início e à incapacidade de descrever os sintomas, a RB não é muitas vezes facilmente detectada pelos pais, e como as manifestações clínicas precoces da RB são principalmente pupilas brancas (vulgarmente conhecidas como cataratas) ou estrabismo, muitas vezes não é levada a sério pelos médicos de cuidados primários, perdendo assim a oportunidade de diagnóstico e tratamento precoces[3]. Para além da síndrome da pupila branca e do estrabismo, as manifestações iniciais de RB podem também incluir ambliopia, nistagmo, lacrimejamento e vermelhidão dos olhos. Quando estão presentes manifestações de inflamação orbital tais como febre e dor ocular, já há uma infiltração extensa do coróide. O autor acredita que o rastreio de fundos em recém-nascidos e bebés, especialmente naqueles com um historial familiar de RB, uma melhor formação de médicos de cuidados primários em RB, e a educação científica dos pais de bebés e crianças em RB são todos essenciais para melhorar o diagnóstico precoce e a taxa de tratamento de RB. No entanto, em alguns casos, a apresentação clínica é atípica, mostrando turvação vítrea, hemorragia e descolamento da retina, muitas vezes obscurecendo a massa sólida.
2 Realizar a avaliação de risco e estratificar o tratamento de acordo com diferentes níveis de risco
2.1 Mudar o objectivo do tratamento Como a maioria das crianças com RB na China já se encontra numa fase avançada de diagnóstico, o tratamento tradicional com RB tem como único objectivo salvar a vida da criança. Com melhorias na tecnologia de tratamento, o objectivo do tratamento RB moderno já não é simplesmente proteger a vida da criança, mas salvar a vida da criança, preservar a vista e preservar a visão útil.
A fim de alcançar o objectivo de salvar vidas, preservar os olhos e preservar a visão útil, cada criança deve ser avaliada com precisão em termos de estadiamento clínico e nível de risco, estratificada de acordo com os diferentes níveis de risco, repetidamente reavaliada durante o tratamento, e o plano de tratamento ajustado de acordo com a resposta ao tratamento para alcançar um tratamento individualizado. O estadiamento clínico mais utilizado para RB intra-ocular tem sido o sistema de classificação Reese-Ellsworth (R-E)[4], com os seguintes critérios de classificação: Grau I: tumor <4DD, único ou múltiplo, localizado na região equatorial ou mais além, com um prognóstico muito bom. Grau II: Tumor 4-10DD, único ou múltiplo, localizado no equador ou após o equador, bom prognóstico. Grau III: Qualquer número de tumores ou um único tumor >10DD localizado em frente ao equador, variável de prognóstico. Grau IV: Tumores >10DD ou tumores múltiplos ou únicos que atingiram a borda serrilhada, mau prognóstico. Grau V: Grandes tumores a mais de meio caminho do fundo e aqueles com implantes intravitreais têm um mau prognóstico. o sistema de classificação R-E era anteriormente utilizado principalmente para orientar a radioterapia externa. O sistema de classificação IIRC classifica o RB intra-ocular em cinco graus diferentes, nomeadamente Grupo A: muito baixo risco, com pequenos tumores e longe de estruturas de tecidos importantes, Grupo B: baixo risco, sem implantes ou tumores difusos, independentemente do tamanho ou localização. Grupo C: risco moderado, com implantes e tumores difusos confinados às proximidades do tumor, independentemente do tamanho ou localização Grupo D: risco elevado, com implantes difusos de vítreo ou subretiniana, ou grandes tumores endógenos ou exógenos Grupo E: risco muito elevado, com tumores que causam danos anatómicos ou funcionais no olho, com uma das seguintes características: (i) glaucoma neovascular. (ii) Hemorragia intraorbital maciça. (iii) Celulite orbital asséptica. ④Tumour atingindo a frente vítrea. ⑤ Tumor a tocar o cristal. (vi) RB infiltrativa difusa. (vii) Consumo ocular. Ao contrário do método de classificação R-E, o método de classificação IIRC centra-se principalmente na previsão do prognóstico da quimioterapia e do tratamento local. Não existe uma classificação uniforme para a invasão de tumores fora do olho. O Centro de Investigação Infantil St. Jude classifica a fase extra-ocular RB em: Fase I: tumor confinado à retina; Fase II: tumor confinado ao olho; Fase III: tumor com propagação extra-ocular limitada; Fase IV: metástase distante. Neovascularização da íris, glaucoma, invasão tumoral na câmara anterior, envolvimento da íris e coróide, e invasão do nervo óptico são factores de risco de metástase tumoral[3]. O autor acredita que uma classificação IIRC abrangente e a encenação clínica de St. Jude são mais instrutivas para uma avaliação abrangente do prognóstico e determinação do risco.
2.3 Tratamento estratificado Os tratamentos clínicos actuais para RB incluem a redução química, radioterapia por radiação externa, remoção do olho, remoção do conteúdo orbital, quimioterapia sistémica para tumores metastásicos e uma combinação de métodos. Como a remoção do olho pode ser incapacitante e causar perturbações do desenvolvimento mental que afectam a qualidade de sobrevivência, e como a radioterapia externa pode causar complicações oculares, malformações orbitais e o desenvolvimento de segundos tumores malignos, têm sido utilizados tratamentos conservadores como a quimioterapia e o tratamento local nos últimos anos. Estudos têm descoberto que, embora a quimioterapia possa reduzir significativamente o tamanho do tumor, não cura a RB. Por conseguinte, o tratamento moderno da RB enfatiza a quimioterapia combinada com o tratamento local, este último incluindo a fotocoagulação a laser, radioterapia com pensos escleróticos, termoterapia, crioterapia, etc. Os actuais protocolos de tratamento estratificados mais consistentes são: ① a quimioterapia combinada com o tratamento local para graus I-IV da classificação R-E pode alcançar um controlo satisfatório, com apenas 10% dos olhos afectados a necessitarem de radioterapia externa e quase 15% a necessitarem de oftalmoprotexia aos 5 anos de seguimento [6]. Entre os regimes de quimioterapia, o regime CEV composto por vincristina, carboplatina e onicomicina tem sido amplamente adoptado internacionalmente pela sua eficácia e baixos efeitos secundários. Este regime é administrado a intervalos de 3-4 semanas para um total de 6 cursos de tratamento. Verificou-se que demasiados cursos de quimioterapia não aumentam a eficácia, mas aumentam a toxicidade dos medicamentos [7]. A RB está frequentemente sujeita a resistência multi-droga durante a quimioterapia e doses elevadas de ciclosporina A (CsA) a curto prazo podem aumentar os efeitos antitumoral do carboplatina e VP16 e inibir a resistência multi-droga [8]. O tratamento local intercalado entre sessões de quimioterapia pode destruir eficazmente lesões tumorais residuais e é um bom complemento à quimioterapia. (ii) Nos últimos anos, a quimioterapia interventiva, que é administrada através da injecção de medicamentos de quimioterapia directamente no tumor através da artéria oftálmica via punção da artéria femoral, permite que a concentração sanguínea local do tumor atinja 200-300 vezes a da quimioterapia sistémica intravenosa, que não só pode controlar rapidamente enormes tumores, como também tem poucos efeitos secundários tóxicos sistémicos. (iii) Uma quimioterapia de alta dose seguida de um regime de transplante de células estaminais hematopoiéticas para crianças com estágio extra-ocular RB que tenham metástases no momento do diagnóstico pode melhorar significativamente o seu prognóstico [10]. (iv) Os pacientes que recaem e desenvolvem metástases durante a quimioterapia e tratamento local ainda necessitam de radioterapia externa e/ou remoção oftálmica para salvar as suas vidas.
3 Desenvolvimento de novas técnicas de tratamento para melhorar ainda mais a EFS em RB
3.1 Utilização de novos medicamentos Alguns dos novos medicamentos actualmente utilizados para o tratamento RB ainda se encontram em grande parte na fase experimental e irão certamente melhorar o estado actual do tratamento RB, uma vez utilizados na clínica. Existem muitos medicamentos novos, principalmente medicamentos anti-tumorais e pró-apoptóticos. Por exemplo: ① A azida fenilalanina, um medicamento antitumoral não específico do ciclo celular, tem sido utilizada no tratamento intervencionista da RB com alguma eficácia [9]. ② Bortezomib, um novo agente antitumoral, foi encontrado para induzir apoptose em células RB em experiências in vitro [11]. (iii) Trimethoprim: um agente anti-folato, que se verificou inibir o crescimento de células tumorais RB em experiências in vitro [12]. (iv) Topotecan: experiências in vitro em animais demonstraram a capacidade de contrair tumores RB [13]. Além disso, há também N4-hidroxifenil vincristina, 2-deoxi-D-glucose, paclitaxel e base de ginseng amargo, tudo isto pode inibir a proliferação de células RB e induzir a apoptose.
3.2 Terapia celular Embora a quimioterapia combinada com tratamento local e transplante de células estaminais hematopoiéticas tenha resultado em remissão em mais de 90% das crianças com RB, algumas crianças ainda recaem devido à presença de células tumorais residuais no corpo para as quais a quimioterapia é impotente. Os linfócitos T assassinos induzidos por citoquina (células CIK) e as células CIK activadas por células dendríticas (células DC-CIK) têm sido amplamente utilizados no tratamento clínico de muitos tumores malignos devido aos seus efeitos antitumorais de largo espectro [14-15], e o tratamento com células CIK ou DC-CIK após cirurgia ou quimioterapia reduziu significativamente a carga tumoral no corpo pode limpar ainda mais as células tumorais residuais. Não existem dados clínicos sobre a utilização de células CIK ou DC-CIK para RB, mas espera-se que sejam utilizadas como complemento da quimioterapia, terapia local e transplante de células estaminais.
3.3 Terapia genética A patogénese da RB é geralmente considerada como o resultado de mutações secundárias no gene Rb. Mais de 40% dos doentes com RB têm um historial familiar de predisposição genética, e juntamente com o aumento do risco de tumores secundários com quimioterapia e radioterapia, a terapia genética é mais segura e pode ser a direcção futura do tratamento com RB. Um grande número de estudos in vitro têm sido realizados internacionalmente sobre a terapia genética RB [16-19]. Os principais métodos de terapia genética utilizados são: (i) terapia genética suicida; (ii) terapia genética oncogénica; (iii) terapia genética anti-angiogénica; (iv) terapia genética de vírus líticos; (v) terapia genética pró-apoptótica, etc. Cada método tem demonstrado eficácia na RB e espera-se que venha a entrar em tratamento clínico num futuro próximo.
4 Melhorar a EFS no RB, ao mesmo tempo que se concentra na qualidade de sobrevivência
Embora a quimioterapia combinada com tratamento local tenha reduzido a taxa de remoção de olhos e radioterapia externa na RB, alguns pacientes com doença avançada ainda têm de ter os olhos removidos ou submeter-se a radioterapia externa; a quimioterapia ou tratamento local também traz certos efeitos secundários tóxicos, tais como supressão de medula óssea, nefrotoxicidade, ototoxicidade e o desenvolvimento de tumores secundários, que podem afectar a qualidade de sobrevivência das crianças. Por conseguinte, nesta fase do tratamento para RB, deve ser encontrado um equilíbrio entre a obtenção de EFS e a redução de toxicidade relacionada com o tratamento. Estudos demonstraram que a redução da duração da quimioterapia e a redução da dose cumulativa de medicamentos de quimioterapia são formas eficazes de reduzir os efeitos secundários tóxicos da quimioterapia. A monitorização da audição da criança e os nefrogramas isotópicos durante o tratamento e o ajuste do plano de tratamento de acordo com os resultados da monitorização, bem como a utilização racional de factores estimulantes e a instalação de próteses oculares são todos úteis para reduzir os efeitos secundários tóxicos e o grau de incapacidade.
5 Estabelecimento de um modelo de trabalho multidisciplinar
O tratamento da RB moderna envolve múltiplas disciplinas, incluindo oftalmologia, oncologia pediátrica, patologia, imagiologia e radioterapia, e cada tratamento requer a oftalmologia para avaliar a eficácia do tratamento anterior e o risco de metástases sob fundoscopia. O tratamento de cada paciente requer uma abordagem de colaboração entre estas disciplinas. O estabelecimento de um modelo multidisciplinar e de um sistema de consulta colectiva para discutir e ajustar o plano de tratamento para cada paciente terá sem dúvida um impacto positivo nos cuidados prestados aos pacientes.
Em resumo, a chave para o tratamento RB é a detecção precoce, diagnóstico precoce e tratamento precoce. A estratégia de tratamento com RB deve ser estratificada de acordo com a fase clínica e patológica da criança para determinar o nível de risco. Cada criança deve ser tratada individualmente numa abordagem multidisciplinar, tendo em conta o tamanho, localização e número de tumores, o início unilateral ou bilateral, o estado do olho contralateral, o risco de metástase, a possibilidade de tumores secundários e o estado geral da criança. Sempre que possível, é utilizado tratamento conservador com quimioterapia combinada com terapia local, evitando a remoção oftálmica e radioterapia externa. Espera-se que a utilização de outros novos medicamentos anti-tumor, terapia celular e terapia genética seja introduzida na clínica como complemento dos tratamentos existentes, fornecendo assim uma garantia para aumentar ainda mais a taxa de sobrevivência e melhorar a qualidade de vida dos doentes RB.