O Retinoblastoma (RB) é o segundo maior tumor maligno primário do olho em crianças, com uma incidência de cerca de 1/20.000 e uma tendência crescente nos últimos anos, com cerca de 7202-8102 novos casos de RB por ano em todo o mundo, com uma predisposição familiar e genética [1-2]. A incidência ocupa o primeiro lugar entre os tumores oculares, representando 33,8% dos tumores oculares e 70% dos tumores intra-oculares (Figura 1). É altamente maligno e pode causar metástase sistémica e morte [1,3]. Actualmente, as modalidades de tratamento mais utilizadas são a oftalmopexia, a quimioterapia sistémica combinada e a radioterapia local [2,4]. Em particular, as crianças com Rb (Reese-Ellsworth grau V) têm de optar pela remoção total dos olhos para preservar as suas vidas, com uma taxa de remoção de quase 100%, deixando uma deficiência para toda a vida que coloca um fardo significativo sobre a família e a sociedade [5]. Nos últimos anos, relatórios clínicos de retinoblastoma intra-ocular tratado por intervenção oftálmica super-selectiva com melphalan, surgiram do estrangeiro, e embora o número de casos seja relativamente pequeno, os resultados mostraram uma elevada eficiência e taxas de preservação dos olhos [5-7]. O departamento de cirurgia neurovascular do Hospital Geral da Polícia Armada tem vindo a realizar intervenções oftalmológicas super-selectivas com melphalan para o tratamento do retinoblastoma intra-ocular desde 2009, e tem alcançado certa eficácia. Condições de inscrição e indicadores de observação: Este estudo foi um estudo retrospectivo e foi aprovado pelo comité de ética hospitalar. Os tumores eram todos primários ou recorrentes Rb Reese-Ellsworth grau V e representavam mais de 50% da área da retina. Oito olhos (12,3%) estavam na fase C, 38 olhos (58,5%) na fase D e 19 olhos (29,2%) na fase E, de acordo com a International Intraocular Staging of RB (IIRC). Nenhum historial de quimioterapia sistémica, radioterapia ou tratamento local no 1 mês anterior a este tratamento. Não houve sintomas ou sinais anormais para além da apresentação original. Todas as crianças tinham electrocardiograma normal, enzimas cardíacas, função hepática, função renal, função de coagulação e trissomia do sangue periférico antes da cirurgia. Não houve contra-indicações ao tratamento intervencionista. Os pais da criança foram plenamente informados e assinaram um formulário de consentimento para o procedimento de intervenção. Alterações no desempenho sistémico, alterações locais no olho e complicações associadas à técnica intervencionista foram os principais indicadores de observação antes e depois do tratamento. Os indicadores de desempenho sistémico incluíram temperatura, frequência cardíaca, enzimas cardíacas, função hepática e renal, e alterações sanguíneas de rotina, que foram registadas três vezes antes, 3 d depois e 10 d depois do procedimento. O exame local do olho afectado incluiu movimentos oculares pós-operatórios, inchaço da pele periocular e das pálpebras, oftalmoscopia indirecta, ultra-som ocular, TAC ou RM. Para além da observação de alterações no tamanho do tumor antes e depois do tratamento, foi também observada a presença de hemorragia vítrea, malformação vascular da artéria ocular, relação entre o tumor e áreas funcionais importantes, tais como mácula e papila óptica, e a presença de implantes vítreos, implantes subretinais e descolamento da retina. Pontos-chave da técnica de perfusão intervencionista super-selectiva da artéria oftálmica para o retinoblastoma intra-ocular (RB): (1) Selecção de trajectórias: O objectivo principal da técnica de quimioterapia intervencionista super-selectiva da perfusão intra-arterial é super-seleccionar os vasos sanguíneos da artéria oftálmica afectada através de microcateteres, perfurar lentamente os medicamentos quimioterápicos na artéria oftálmica e entrar no tecido tumoral através da artéria retiniana central e outras artérias de abastecimento de tumores da artéria oftálmica, formando uma concentração elevada de sangue localmente no tumor sem A. Artéria carótida interna – tipo de artéria oftálmica: a via utilizada na maioria dos casos, em que o microcateter é colocado na ou na abertura da artéria oftálmica sob a orientação de um microguia. b. Artéria carótida externa – artéria oftálmica: utilizada nos casos em que a artéria oftálmica é esguia ou ocluída. Uma das vias mais frequentemente utilizadas é a artéria carótida externa – artéria meníngea média/artéria meníngea paramédica – artéria oftálmica. (2) Critério de colocação do microcateter: Após a colocação do microcateter, é utilizada uma seringa de 1ml para empurrar lentamente o agente de contraste ao longo do microcateter sob fluoroscopia, e durante o processo de empurrar, a artéria oftálmica e os seus ramos são vistos na sombra, com uma coloração coróide uniforme, e sem refluxo do agente de contraste para a artéria carótida interna ou outros ramos da artéria carótida externa, indicando que o microcateter está colocado. Após a infusão do fármaco quimioterápico estar concluída, a operação acima referida é repetida para confirmar que o microcateter não se deslocou, e se o tiver feito, podem ser consideradas drogas quimioterápicas adicionais (Figura 2). (3) Selecção de medicamentos de quimioterapia, dose, método de infusão e duração do tratamento: o Melphalan, quimicamente conhecido como mostarda de azoto ácido levulínico, é um medicamento não específico do ciclo celular utilizado principalmente no tratamento do mieloma múltiplo, cancro da mama e dos ovários, com o principal efeito secundário de suprimir a medula óssea, e tem sido utilizado nos últimos anos na quimioterapia interventiva do retinoblastoma endoretinário [5-7]. O tamanho da dose de melfalano correlaciona com o tipo de via utilizada, com doses de melfalano da via A de 6-8mg/eye/dose e doses de melfalano da via B de 8-10mg/eye/dose. O medicamento é bombeado continuamente por uma bomba de infusão durante mais de 30 min. O efeito da quimioterapia é revisto 1 mês após a primeira sessão de quimioterapia e a decisão de continuar com a quimioterapia intervencionista intra-arterial de infusão super-seleccionada baseia-se nos resultados. (4) Precauções de segurança de intervenção para a criança: limitar a dose total de contraste a 4ml/kg de peso corporal (Nuctech Parker 320); prestar atenção à protecção contra a radiação, utilizar pequenos campos de visão sempre que possível, baixa dose de raios X, limitar o tempo de fluoroscopia, reduzir os impulsos (3-6fps) e utilizar vestuário de chumbo para cobrir as gónadas. (5) Procedimento: Sob anestesia intravenosa, 1% de lidocaína local subcutânea e infiltração em torno da bainha da artéria femoral camada por camada, perfurar a artéria femoral direita com a técnica de Seldinger, depois de ver uma hemorragia pulsátil vermelha brilhante, colocar o fio-guia através da agulha de punção, manter a bainha arterial rodada para dentro dela ao colocá-la, e fixá-la com um filme após a colocação. O cateter de contraste de 4F único curvo é utilizado para realizar imagens de rotina da artéria carótida interna e externa do lado afectado, de acordo com os resultados das imagens A via de tratamento é escolhida com base nos resultados. O microcateter foi colocado no local sob a orientação de um microguia de acordo com os critérios do microcateter no local, e a medicação foi dispensada e bombeada. Resultado: Das 53 crianças deste grupo (65 olhos), 14 casos tiveram um tratamento quimioterápico em 18 olhos, 35 casos tiveram dois tratamentos quimioterápicos em 43 olhos, 4 casos tiveram três tratamentos quimioterápicos em 4 olhos, e um total de 116 casos foram tratados com instilação intervencionista da artéria oftálmica superselectiva de melfalan, incluindo 98 casos na via A e 18 casos na via B. A taxa de sucesso do procedimento foi de 100%. O tumor foi reduzido a diferentes graus em 55 dos 65 olhos, com uma taxa de eficiência de 84,6% (Figura 3), e 10 olhos foram removidos devido à progressão do tumor (15,4%). Os 55 olhos que não foram removidos foram acompanhados até à data e não foi observada qualquer progressão da doença. Complicações pós-operatórias: (1) Complicações sistémicas: Todos os casos não mostraram quaisquer sintomas sistémicos tais como febre, frequência cardíaca anormal, choque e sepsis após o tratamento, e não houve uma diminuição grave dos glóbulos brancos, hemoglobina e plaquetas no sangue e testes bioquímicos de rotina pós-operatórios, e não houve danos significativos na função hepática ou renal. (2) Complicações oculares: As complicações mais comuns foram inchaço das pálpebras (20/65,30.8%) e ptose palpebral (15/65,23.1%), hemorragia vítrea em dois olhos (2/65,3.1%), exoftalmia num olho (1/65,1.5%) e fixação num olho (1/65,1.5%) em duas crianças. Não foram observadas outras complicações locais, tais como celulite intra-ocular ou atrofia da retina em nenhuma das crianças. (3) Complicações cirúrgicas: Todas as crianças não tiveram quaisquer acidentes anestésicos, os procedimentos de intervenção foram suaves e o ritmo cardíaco estável, e não foram observadas complicações tais como danos cerebrovasculares ou danos cerebrais na RM pós-operatória. Não houve hematoma de local de punção da artéria femoral pós-operatório ou hematoma retroperitoneal. A quimioterapia sistémica tem alcançado resultados mais satisfatórios no tratamento de crianças com retinoblastoma, melhorando a taxa de preservação dos olhos e é actualmente o principal meio de tratamento do retinoblastoma [8-9]. Contudo, a quimioterapia sistémica pode causar complicações graves, tais como mielossupressão, septicemia e tumores secundários, que são difíceis de ultrapassar pelos clínicos, limitando assim o âmbito de aplicação da quimioterapia sistémica no tratamento do retinoblastoma [8-9]. Em 1958, Reese [10] e outros utilizaram injecções de punção directa da artéria carótida TEM (trietileno melamina) para quimioterapia local do retinoblastoma, e em 1966, Kiribuchi [11] utilizaram injecções de artérias transfrontais e supraorbitárias de 5-fluorouracil para tratar o retinoblastoma. Em 1966, Kiribuchi [11] utilizou quimioterapia tópica com 5-fluorouracil através da artéria frontal e artéria supraorbital para tratar retinoblastoma; no final da década de 1980, os japoneses começaram a utilizar técnicas intervencionistas de oclusão por balão e infusão da artéria carótida interna (e punção da artéria femoral com um cateter balão colocado distalmente à artéria oftálmica afectada, inflado para bloquear o fluxo sanguíneo, e com infusão de fármacos quimioterápicos na sua artéria carótida interna proximal) para tratar o retinoblastoma com injecção de melphalan. retinoblastoma. Todas estas tentativas têm procurado reduzir as complicações da quimioterapia sistémica, aumentando a concentração de agentes quimioterápicos nos vasos trofoblásticos do tumor (principalmente a artéria oftálmica) e reduzindo a quantidade de agentes quimioterápicos sistémicos utilizados. Estas abordagens têm demonstrado reduzir a incidência de complicações em vários graus e têm alcançado resultados relativamente bons. Embora estes métodos sejam uma melhoria em relação à quimioterapia sistémica convencional, não são, em rigor, técnicas de infusão intra-arterial superselectivas, uma vez que uma grande quantidade do fármaco ainda entra na vasculatura normal fora do recipiente alvo durante a infusão, reduzindo a utilização do fármaco e aumentando o risco de complicações. Em 2008, Abramson[5] relatou os primeiros resultados encorajadores da utilização de uma punção trans-femoral de artéria oftálmica superselectiva de infusão de melphalan, uma quimioterapia intra-arterial de intervenção superselectiva, em 10 crianças com retinoblastoma Reese-Ellsworth grau V. Estudos demonstraram que esta abordagem pode aumentar as concentrações de medicamentos de quimioterapia arterial intra-ocular por um factor de 10-30 em comparação com a quimioterapia sistémica, com concentrações negligenciáveis no sangue periférico, reduzindo grandemente a incidência de complicações sistémicas. Além disso, os medicamentos quimioterápicos perfumados através da artéria oftálmica podem entrar na circulação corporal e depois fluir para a lesão tumoral através da circulação corporal para um efeito quimioterápico secundário [12]. Apenas 2 das 10 crianças deste estudo tiveram os seus olhos removidos devido à progressão da doença, e nenhuma teve quaisquer complicações sistémicas da quimioterapia, enquanto antes deste tratamento, a taxa de remoção de olhos em crianças com Reese-Ellsworth grau V RB era de quase 100%. Os resultados para as crianças deste grupo mostraram que o tratamento com quimioterapia intra-arterial de intervenção super-selectiva foi 84,6% eficaz, com 10 olhos a serem removidos devido à progressão do tumor (15,4%). Os 44 olhos que não foram removidos foram acompanhados até à data e não foi observada qualquer progressão da doença. Os resultados são geralmente consistentes com os relatados no estrangeiro [5-7]. A idade de início do retinoblastoma é inferior a 3 anos em 80% das crianças, com a criança mais nova a ter 4 meses de idade. A vascularização das crianças é delicada, dificultando a intervenção, e existem muitas variações anatómicas na origem da artéria oftálmica, que pode ter origem no sistema carotídeo externo para além da artéria carótida interna, tornando a implementação desta técnica muito difícil [2,5,7]. A técnica é invasiva e requer que a criança esteja sob anestesia. Se os medicamentos anestésicos, os agentes quimioterápicos e os danos causados pela radiação podem prejudicar a função dos órgãos da criança, afectar a função hematopoiética da criança, causar tumores secundários e se a criança pode tolerar a toxicidade local do olho tratado são questões que devem ser enfrentadas ao executar esta técnica. Carol et al [13-14] sugeriram que as complicações sistémicas associadas à quimioterapia intervencionista arterial trans-ocular podem estar relacionadas com (1) a reacção ao agente de contraste, (2) a longa duração do procedimento, e (3) o elevado volume de perfusão, o longo tempo de perfusão e a elevada concentração de melfalanina. Em contraste, complicações locais no olho podem estar relacionadas com necrose do epitélio vascular arterial ou efeitos tóxicos nos nervos do olho após hiperperfusão local de melphalan [15]. Os nossos dados e os resultados reportados do estrangeiro demonstram que a taxa de sucesso e a eficácia de segurança da técnica de retinoblastoma intra-ocular (RB) com tratamento com perfusão intervencionista arterial oftálmica super-selectiva com melphalan pode ser grandemente melhorada através de análise angiográfica cuidadosa, manipulação suave, microcaterização ideal no local, e redução da dose de agente de contraste utilizada e do tempo de procedimento, resultando numa redução significativa na incidência de complicações pós-operatórias [5-7]. Embora esta técnica seja mais eficaz, actualmente só é executada em alguns grandes centros de intervenção médica, mesmo no mundo, devido aos elevados requisitos de equipamento técnico. O resultado a longo prazo deste tratamento requer grandes estudos de caso-controlo e acompanhamento dos doentes a longo prazo. Em conclusão, a quimioterapia intra-arterial de infusão super-selectiva é um tratamento seguro e eficaz que reduz significativamente a taxa de perda ocular em crianças com retinoblastoma, representa um avanço importante no tratamento do retinoblastoma, e é uma parte importante do tratamento abrangente normalizado do retinoblastoma.