Introdução aos medicamentos antimicrobianos
Secção I. Conceitos básicos de medicamentos antimicrobianos
1.Antibacterial drogas: são drogas que têm um efeito inibidor ou mortal sobre bactérias patogénicas.
2.Antibacterial spectrum: o âmbito dos medicamentos antibacterianos para inibir ou matar microrganismos patogénicos.
(1) Espectro estreito: refere-se apenas a uma única espécie ou a um único género de bactérias com efeito antibacteriano.
(2) largo espectro: não só para bactérias, mas também para clamídia, micoplasma, rickettsia, espiroquetas e protozoários, etc. Xu Xinbao, Departamento de Cirurgia Hepatobiliar, Hospital Geral da Força Aérea
3, actividade antibacteriana: refere-se à capacidade dos medicamentos antibacterianos de inibir ou matar bactérias.
4.Minimum Concentração inibitória (MIC): A concentração mais baixa que inibe o crescimento de bactérias no meio de cultura.
Concentração bactericida mínima (MBC): a concentração mais baixa que mata bactérias no meio de cultura.
5.Bacteriostatic drogas: drogas que só podem inibir o crescimento e a reprodução das bactérias, mas não as podem matar.
Drogas bactericidas: drogas que podem tanto inibir o crescimento e a reprodução das bactérias como matá-las.
6. índice de quimioterapia (IC).
(1) Conceito: a proporção da dose meio letal do animal (LD50) para a dose meio eficaz (ED50) para o tratamento de animais infectados.
CI=LD50/ED50 ou CI=LD5/ED95
(2) Significado: É um indicador para avaliar a segurança dos medicamentos de quimioterapia; quanto maior a IC, maior a eficácia, menor a toxicidade e mais seguro o uso de drogas. No entanto, a IC não pode ser utilizada como única base para a avaliação da segurança.
7. efeito Pós-antibiótico (PAE): o efeito de inibição duradoura das bactérias mesmo quando a concentração de antibióticos é inferior à concentração inibitória mínima após a retirada.
Secção II Mecanismo de acção dos medicamentos antibacterianos
I. Inibição da síntese da parede celular bacteriana.
1, a parede celular bacteriana é composta principalmente por peptidoglicano (mucopolissacarídeo), mucopolissacarídeo de bactérias G+, mucopolissacarídeo de bactérias G- teor de mucopolissacarídeo de bactérias inferior.
2, Drogas: b-lactams, vancomicina, bacillus peptides
II. aumento da permeabilidade da membrana citoplasmática.
1.The membrana citoplasmática é composta de bico fosfolípido e proteínas nele incorporadas.
2, membrana plasmática fúngica contém ergocalciferol, membrana plasmática mamífera contém colesterol, membrana plasmática bacteriana não tem colesterol nem ergocalciferol
3.Drugs.
(1) fármacos polipéptidos: grupos hidrofílicos na estrutura e na membrana plasmática da ligação fosfolipídica, de modo que a sua permeabilidade aumentou (as bactérias G- contêm mais fosfolípidos, tão eficazes principalmente para as bactérias G-), tais como a polimixina.
(2) drogas antifúngicas de polietileno: ligação ao ergosterol na membrana plasmática fúngica, formando “microporos” ou “canal”, de modo a aumentar a sua permeabilidade, tal como a anfotericina B.
Inibição da síntese proteica: 1.
1, ribossomo bacteriano (70S): subunidades 30S e 50S, enquanto o ribossomo de células de mamíferos (80S): composição 40S e 60S.
2) Drogas.
(1) 50S inibidores das subunidades: cloranfenicol, lincomicina, macrolídeos.
(2) 30S inibidores das subunidades: tetraciclinas.
(3) Subunidade 30S. Inibidores de todo o processo de síntese de proteínas: aminoglicosídeos.
3. os medicamentos acima mencionados não têm efeito tóxico significativo no processo de síntese de proteínas da célula hospedeira em doses constantes
Inibição do metabolismo do ácido fólico e do ácido nucleico: 1.
1.Inhibit síntese do tetrahidrofolato: inibe a dihidrofolato sintase; o metotrexato inibe a dihidrofolato redutase, inibindo assim a síntese do tetrahidrofolato, prejudicando o metabolismo do ácido nucleico e inibindo o crescimento e a reprodução bacteriana, tais como as sulfonamidas.
2. Inibir a girose de ADN: impedir a replicação de ADN bacteriano e produzir efeito bactericida, tal como a quinolona.
3. Inibir o ADN como modelo para a polimerase de RNA: inibir o início da síntese de RNA, impedir a síntese de mRNA e bactericida, tal como a rifampicina.
Secção 3: Combinação razoável de drogas.
I. Finalidade do uso combinado de drogas.
(1) Efeito sinergético dos medicamentos para melhorar a eficácia
(2) Para expandir a gama antibacteriana em casos de infecções mistas ou sem diagnóstico bacteriológico
(3) Para reduzir os efeitos secundários tóxicos das drogas
(4) Para atrasar ou reduzir a ocorrência de resistência bacteriana aos medicamentos
(2) Indicações para a co-medicação.
(1) Infecções graves de etiologia desconhecida: por exemplo, infecções graves agudas
(2) Infecções graves que são difíceis de controlar com um único medicamento: por exemplo, endocardite bacteriana
(3) Infecções mistas difíceis de controlar com um único fármaco: por exemplo, perfuração de órgãos abdominais
(4) Infecções bacterianas propensas à resistência às drogas com uso prolongado de drogas: por exemplo, tuberculose
(5) Combinação de drogas para reduzir a dose de drogas antibacterianas mais tóxicas, reduzindo a toxicidade das drogas: por exemplo, anfotericina B e flucitosina no tratamento de infecções fúngicas profundas, pode reduzir a dose da primeira, reduzindo assim
(6) Infecções em locais onde as drogas não penetram facilmente: por exemplo, penicilina + SD para prevenir encefalite reumatóide, osteomielite induzida por bactérias
(3) Resultados do uso combinado de drogas.
(1) Efeito sinergético (melhoramento): 1+2>3
(2) Efeito aditivo: 1+2=3
(3) Efeitos não relacionados: 1+2=2
(4) Efeito antagonista: 1+2<2
IV. Como combinar correctamente as drogas.
(1) Classificação dos medicamentos.
Ⅰ drogas bactericidas da fase reprodutiva: penicilinas, cefalosporinas, vancomicinas
ⅡStatic medicamentos bactericidas: aminoglicosídeos, quinolonas, polimixinas
Ⅲ Agentes bactericidas de acção rápida: tetraciclinas, cloranfenicol, macrolídeos
Ⅳ agentes bactericidas de acção lenta: sulfonamidas
(2) Efeitos.
Ⅰ + Ⅱ: sinérgico Ⅱ + Ⅲ: aditivo ou sinérgico
Ⅰ+Ⅲ: antagonista Ⅱ+Ⅳ: não relacionado ou aditivo
Ⅰ+Ⅳ: não relacionado ou aditivo Ⅲ+Ⅳ: aditivo
Secção IV Características farmacocinéticas dos medicamentos antibacterianos
I. Classificação
Os medicamentos antibacterianos podem ser classificados em três categorias de acordo com a sua actividade antibacteriana e duração do efeito: antibacterianos dependentes da concentração, antibacterianos de acção curta – antibacterianos dependentes do tempo e antibacterianos de acção longa – antibacterianos dependentes do tempo.
I. Medicamentos antibacterianos dependentes da concentração
1. medicamentos representativos: aminoglicosídeos, quinolonas, anfotericina B, etc.
2, características.
(1) O efeito bactericida depende do pico de concentração (Cmax) e não está intimamente relacionado com o tempo de acção. Quando a concentração de sangue atinge (8-10) × MIC, o efeito bactericida máximo é alcançado.
(2) Existe um primeiro efeito de exposição.
(3) Existe um longo efeito pós antibiótico (refere-se ao efeito de que o crescimento das bactérias ainda é continuamente inibido quando a concentração do medicamento cai abaixo da concentração inibitória mínima (MIC) após um breve contacto entre a bactéria e o medicamento antibacteriano).
3. regime de dose: aumentar a dose de drogas e a frequência de administração uma vez por dia. Alguma toxicidade dos medicamentos está associada a picos de concentração e as concentrações de sangue devem ser monitorizadas, por exemplo, aminoglicosídeos.
2. de acção curta – antimicrobianos dependentes do tempo
1. medicamentos representativos: a maioria β-lactams, alguns macrolídeos, lincomicina, etc.
2, características.
(1) O efeito antibacteriano do medicamento está intimamente relacionado com o seu tempo de contacto com bactérias, e a concentração sanguínea pode ser alcançada assim que o MIC é alcançado.
(2) PAE muito curto.
(3) Sem efeito de primeiro contacto.
3. regime de dose: administração intravenosa contínua ou dose múltipla, ou seja, T > MIC pelo menos a (40% a 50%) do intervalo de dose, é susceptível de proporcionar uma eficácia óptima e produzir uma resistência bacteriana mínima.
Antimicrobianos de longa meia-vida dependentes do tempo
1. medicamentos representativos: azitromicina, carbapenems, glicopeptídeos e antifúngicos azóicos na classe dos macrólidos.
2.Characteristics.
(1) O efeito bactericida depende da concentração sanguínea efectiva e está intimamente relacionado com o tempo de contacto da droga com bactérias, enquanto que a relação com o Cmax é menor. A 4×MIC, o efeito bactericida atingirá a saturação.
(2) Estes medicamentos têm um PAE longo.
(3) Sem efeito de primeiro contacto.
3. regime de dose: aumentar a dose do medicamento de forma apropriada para prolongar e manter a concentração sanguínea efectiva do medicamento por um período de tempo mais longo em vez de Cmax.
II. características de absorção oral de medicamentos antibacterianos
1. fluoroquinolonas, clindamicina, cefadroxil, cefradina, cloranfenicol, metronidazol, rifampicina, isoniazida, sulfametoxazol, flucitosina, etc. podem absorver 80-90% da dose administrada após administração oral.
2. a penicilina e a ampicilina são absorvidas 10-20% e 30-50% respectivamente após a administração oral.
3. aminoglicosídeos, vancomicina, polimixina, anfotericina B, etc. são pouco ou nada absorvidos oralmente.
As características de distribuição de medicamentos antibacterianos nos tecidos do corpo
(a) Distribuição em tecido da próstata
A concentração de medicamentos antibacterianos no tecido da próstata e no fluido prostático é na sua maioria baixa.
2. fluoroquinolonas, eritromicina, metotrexato e tetraciclina podem alcançar concentrações eficazes no fluido prostático e nos seus tecidos.
(ii) Distribuição no líquido cefalorraquidiano
1.In inflamação meníngea ou na ausência de inflamação, as concentrações do fármaco líquido cefalorraquidiano podem atingir o nível de inibição (>MIC): cloranfenicol, sulfametoxazol, sulfadiazina, meprobamato, metronidazol, meloxicilina, cefalosporina laxativa, pirazinamida, isoniazida, rifampicina, etambutol, aciclovir, acecloadenosina, fluconazol.
2. apenas na meningite, onde a concentração do fármaco líquido cefalorraquidiano atinge um nível inibitório (>MIC): penicilina, ampicilina, carbenicilina, ceftizoxima, ceftazidima, ceftriaxona, cefotaxima, cefuroxima, cefoxitina, aminoglutetimida, tetraciclina, ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, vancomicina, amikacina, etc.
(iii) Distribuição na cavidade toracoabdominal
As drogas que penetram muito na cavidade torácica e abdominal incluem: ampicilina, cefazolina, cefadroxil, cefotaxima, cefoperazona, ceftriaxona, clindamicina, vancomicina, ofloxacina, ciprofloxacina, cloranfenicol, tetraciclina, SMZco, etc.
(iv) Distribuição em leite materno
1, concentração de fármacos no leite ≥ 50% da concentração de fármacos no soro materno são.
Sulfonamidas, TMP, isoniazida, eritromicina, clindamicina, cloranfenicol, tetraciclina, aminoglicosídeos, ampicilina, carbenicilina.
2. concentrações de fármacos no leite materno < 25% da concentração de fármacos no soro materno incluem
Cefazolina, cefoxitina, cefuroxima, cefotaxima, cefoperazona, aminotransim, benzocilina, meloxicilina, aloxicilina, ceftriaxona, metronidazol, penicilina
(v) Drogas que podem atravessar a placenta
(1) Os medicamentos com concentrações de sangue fetal de 50-100% do sangue materno incluem: cloranfenicol, tetraciclina, carbenicilina, sulfonamidas, TMP, furantoína, e ofloxacina.
2. drogas com uma concentração de sangue fetal de 30-50% da concentração de sangue materno incluem: gentamicina, canamicina, estreptomicina, eritromicina, etc.
3. drogas que podem ser usadas durante a gravidez: penicilinas, cefalosporinas (excepto ceftriaxona), outros beta-lactâmicos, macrolídeos (excepto esterificados), lincomicinas, fosfomicinas.
(vi) Distribuição em bílis
1. as drogas com uma taxa de concentração bílis/soro > 10 incluem: cefoperazona, ceftriaxona, meloxicilina, piperacilina, doxiciclina, eritromicina, etc.
2. fármacos com uma razão concentração bílis/soro > 1 são: cefalexina, cefminoxime ampicilina-sulfactam, meloxicilina-sulfactam, cefadroxil, cefamandole, cefotiam, metronidazol, clindamicina, rifampicina, meprobamato.
3. drogas com rácio concentração bílis/soro ≥ 0,5 incluem: penicilina, carbenicilina, cefazolina, vancomicina, cefmetazole, cefoxitina, aminotransimida, etc.
4. drogas com uma relação concentração bílis/soro < 0,5 incluem: cefuroxima, cefotaxima, ceftizoxima, gentamicina, tobramicina, amikacina, cloranfenicol
(vii) Distribuição em tecido ósseo
1. drogas altamente distribuídas incluem: quinolonas, teicoplanina, macrolídeos, rifampicina e meprobamato.
2.Medium distribuição inclui: cefalosporinas de segunda e terceira geração, aminoglicosídeos, clindamicina, fosfomicina, vancomicina e acylurea penicilina (meloxicilina).
3. a baixa distribuição inclui: cefalosporinas de primeira geração, ampicilina.
Secção V. Resistência a drogas bacterianas
I. Conceitos.
1. resistência às drogas: Refere-se ao fenómeno de que os agentes patogénicos ou as células tumorais se tornam menos sensíveis ou desaparecem das drogas quimioterápicas repetidamente aplicadas.
(1) Resistência inerente: baseada no mecanismo de acção da droga, determinada geneticamente pelo cromossoma bacteriano e transmitida de geração em geração (resistência das enterobactérias à penicilina)
(2) Resistência adquirida: uma bactéria não tem resistência inerente a um determinado medicamento antimicrobiano, mas o gene de resistência é adquirido (principalmente por plasmídeos, mas também por resistência cromossómica, como a resistência de Staphylococcus aureus à penicilina)
A resistência bacteriana é gerada pelos seguintes mecanismos
1, reduzir a permeabilidade da membrana celular: para que a droga não seja fácil de entrar nas bactérias (bactérias a b-lactâmicas, resistência à tetraciclina)
2, produzem enzimas inactivadoras: as bactérias produzem enzimas que alteram a estrutura dos fármacos
(1) enzimas hidrolíticas: b-lactamase. Por exemplo, tipo penicilina, penicilinas hidrolisadas; tipo cefalosporina: cefalosporinas hidrolisadas e penicilinas.
(2) Aminoglicosídeos sintéticos (passivases): acetilases, fosforilases, nucleosidases, que catalisam a ligação de certos grupos aos grupos hidroxilo ou amino de medicamentos antibacterianos para inactivar os aminoglicosídeos
3.Change a estrutura do sítio alvo.
(1) reduzir a afinidade da proteína alvo e do medicamento antimicrobiano: tais como as bactérias resistentes ao RFP RNA multimerase b-subunit alterações da estrutura causadas pela resistência aos medicamentos
(2) Aumentar o número de proteínas-alvo: por exemplo, resistência à meticilina em Aureus
(3) Síntese de proteínas-alvo alternativas com baixa afinidade para agentes antimicrobianos mas com a mesma função: por exemplo PBP2A, uma proteína de ligação à penicilina produzida por S. aureus, tem uma afinidade muito baixa para os antibióticos de β-lactam, resultando em resistência
4. aumento da actividade do sistema de efluxo de drogas activas: a taxa de efluxo de drogas é maior que a taxa de endocitose, reduzindo a concentração de drogas no corpo (por exemplo, quinolonas, macrólidos, etc.)
5. vias metabólicas alteradas: por exemplo, bactérias resistentes às sulfonamidas produzem o seu próprio PABA ou utilizam directamente ácido fólico para se converterem em di-hidrofolato.