Também conhecida como doença não classificada do tecido conjuntivo, é uma condição em que o paciente tem sintomas comuns de doença do tecido conjuntivo, tais como poliartrite, fenómeno de Raynaud, miosite, vasculite, inflamação da membrana plasmática e lesões pulmonares intersticiais, bem como testes imunológicos anormais do soro, tais como anticorpos antinucleares positivos e factor reumatóide, e aumento das imunoglobulinas, mas é difícil de classificar como doença específica do tecido conjuntivo pelos critérios de diagnóstico (ou classificação) e testes conhecidos actualmente. Pode pertencer a uma doença específica do tecido conjuntivo. Pode estar nas fases iniciais de uma doença específica do tecido conjuntivo (LES, artrite reumatóide, síndrome da seca, esclerose sistémica, polimiosite/dermatomiosite, doença mista do tecido conjuntivo) ou numa forma semelhante a um AVC, e pode evoluir para uma doença definida do tecido conjuntivo à medida que a doença progride, ou em alguns pacientes pode ser uma doença separada, mantendo assim estes sintomas durante muito tempo, ou reduzindo, melhorando ou desaparecendo com o tratamento. Os sintomas podem permanecer inalterados durante um longo período de tempo, ou podem diminuir com o tratamento, melhorar ou desaparecer.
Epidemiologia
Estudos clínicos preliminares com dados epidemiológicos sugerem que a UCTD não é incomum e deve ser dada a devida atenção pelos clínicos, especialmente reumatologistas. Estudos clínicos publicados sugerem que a UCTD é mais comum entre os 18 e 67 anos de idade, e é mais comum em mulheres em idade fértil. O sexo está associado ao aparecimento da doença, com uma proporção homem/mulher de 1:4 para 1:6. A doença é vista em todas as raças. Alguns estudos estrangeiros sugerem que a incidência pode ser maior na população branca.
Etiologia
A causa da UCTD é desconhecida e há pouca investigação sobre o assunto. Contudo, alguns investigadores acreditam que alguma UCTD pode ser uma fase inicial do lúpus eritematoso sistémico ou esclerose sistémica, e portanto a sua etiologia deve ser a mesma que a destas duas doenças. Estudos sugerem que o desenvolvimento da doença pode ser o resultado de alguns factores ambientais, tais como a exposição prolongada a agentes químicos que actuam sobre indivíduos susceptíveis. Tanto os factores ambientais como genéticos desempenham um papel importante na patogénese da doença. O estudo de Lacey et al. sugere ainda que implantes médicos tais como cateteres, suportes de fixação de metal para articulações artificiais e cirurgia ortopédica também podem aumentar o risco de desenvolvimento de UCTD.
Patogénese
Tal como a maioria das doenças dos tecidos conjuntivos, existe uma base genética para o desenvolvimento da UCTD. Alterações nos níveis de hormonas sexuais ou um desequilíbrio na proporção de estrogénio para progesterona são susceptíveis de estar envolvidos no desenvolvimento da doença.
Apresentação clínica
A doença é frequentemente insidiosa e o tempo médio entre o início dos sintomas clínicos e a apresentação é de 2-3 anos, com uma média de 38 meses. As manifestações clínicas de doença indiferenciada do tecido conjuntivo são frequentemente leves, sendo comuns sintomas não específicos, tais como mal-estar, hipotermia e gânglios linfáticos aumentados. Alguns estudos clínicos maiores descobriram que os sintomas mais frequentes são artralgia, fenómeno de Raynaud e lesões cutâneas da mucosa, enquanto o envolvimento de órgãos vitais como os rins e o sistema nervoso central é raro. Durante o acompanhamento, verificou-se que os sintomas clínicos dos pacientes podiam flutuar com o curso da doença e o tratamento, com uma tendência para a remissão gradual, mas em geral houve poucas mudanças na actividade da doença.
1. lesões cutâneas da mucosa. As lesões cutâneas são bastante comuns e o padrão das erupções cutâneas é variado, tendo alguns pacientes como primeiro sintoma uma erupção cutânea. O eritema discóide é mais comum do que nos doentes com LES, aparecendo em cerca de 34% ou mais dos doentes. Pode ser encontrado em todos os grupos étnicos e é mais prevalecente em doentes negros. Apresenta-se como uma pápula vermelha acima da superfície da pele em áreas expostas do corpo, sendo a cabeça e o pescoço a busca sanitária mais comum. A erupção varia em tamanho e forma e é frequentemente escamosa, deixando muitas vezes cicatrizes e atrofia localizada da pele após a cura. A incidência do eritema zigomático é de cerca de 10% para pápulas vermelhas nas bochechas, que podem ter uma distribuição típica de borboleta, ou podem ter forma irregular. A incidência da fotossensibilidade situa-se entre 13% e 24%. Boca seca e olhos secos ocorrem em cerca de 18% dos pacientes. A incidência de úlceras da mucosa é inferior à do LES, ambas na ordem dos 3-13%. Também foram relatados inchaços difusos de ambas as mãos e nódulos subcutâneos.
2. lesões articulares e musculares. Esta lesão é mais comum. Cerca de 37% a 80% dos pacientes podem apresentar artralgia ou artrite, com uma incidência média de 55% e uma incidência média de 42% para a artrite. É sobretudo poliartrite não invasiva e raramente resulta em destruição e deformação das articulações. Pode envolver juntas de todos os tamanhos, incluindo juntas interfalangianas, metatarsofalangianas e maxilares, mas é mais comum em grandes juntas. A rigidez matinal pode estar presente, mas é geralmente de curta duração. O exame do líquido sinovial é geralmente sugestivo de exsudado inflamatório com uma baixa contagem de células, pode ser amarelo se o conteúdo proteico for elevado, e é negativo para bactérias. O envolvimento muscular é mais frequentemente visto como mialgia e fraqueza muscular nos grupos musculares proximais dos membros. Os relatórios individuais podem mesmo mostrar uma elevação ligeira a moderada de mioenzimas, mas nenhuma anomalia EMG ou dano miogénico ligeiro, e nenhuma anomalia significativa na biopsia muscular, que não satisfazem os critérios de diagnóstico da miosite ou outras doenças do tecido conjuntivo.
3. vasculite. O fenómeno de Raynaud é uma das manifestações clínicas mais comuns da UCTD, visto em aproximadamente 50% dos doentes, e pode persistir durante anos como o único sintoma clínico manifestado por episódios de palidez, contusões e ruborização das extremidades, com dor localizada ou dormência. Os episódios são mais frequentemente precedidos por estímulos como o frio ou agitação emocional e resolvem-se gradualmente após alguns minutos ou dezenas de minutos. Os ataques frequentes durante um longo período de tempo podem resultar na atrofia e necrose dos tecidos moles locais e, em casos graves, na reabsorção óssea das extremidades. Além disso, cerca de 5% dos doentes podem desenvolver hipertensão, e exames de imagem da parede vascular local com hiperplasia ou estenose vasculite de órgãos importantes, tais como vasculite cardíaca, estenose da artéria renal, embolia arteriovenosa, etc.
4. lesões pulmonares e cardíacas. A plasmacite é a mais comum, mas ocorre a uma taxa ligeiramente inferior ao LES, cerca de 11%, e pode apresentar-se como derrame pleural, derrame pericárdico ou ambos. A gravidade da doença varia de nenhuma manifestação clínica óbvia em casos ligeiros a tamponamento cardíaco em casos graves. A plasmaferese é frequentemente indicativa de fuga de líquido e pode ser positiva para anticorpos antinucleares. Outras manifestações pulmonares incluem fibrose intersticial e pneumonia intersticial, e outras manifestações raras tais como a pneumonia lipóide endógena. A fibrose intersticial tem um início insidioso e apresenta-se com dispneia progressiva. O exame de raio-X revela textura pulmonar espessada e perturbada e função pulmonar sugerindo uma difusão reduzida. A função pulmonar do exercício e a tomografia computorizada de alta resolução do tórax são sensíveis e podem ajudar no diagnóstico precoce. As lesões cardíacas podem envolver todo o coração, incluindo pericardite, miocardite e endocardite, etc. Sintomas clínicos tais como aperto do peito, palpitações e dispneia, electrocardiograma podem ter várias arritmias e alterações ST-T.
5. lesões hematológicas. Cerca de 20% dos doentes têm esta lesão pode manifestar-se como glóbulos brancos, trombocitopenia e anemia para redução moderada dos glóbulos brancos e a anemia não hemolítica é a pesquisa de saúde mais comum. A trombocitopenia está presente em cerca de 7% dos doentes e pode ser bastante grave. Os casos individuais têm uma tendência pronunciada para a hemorragia e podem mesmo resultar em morte. A anemia hemolítica é rara, na sua maioria anemia crónica e anemia por deficiência de ferro. Também se observa hemocitopenia completa.
6. outros danos neurológicos são raros e podem manifestar-se como sintomas psiquiátricos, tais como enxaqueca, anomalias comportamentais convulsivas e alucinações ou como manifestações de distúrbios neurológicos orgânicos, tais como neurite periférica, dores de cabeça, hemianopia, distúrbios sensoriais e de mobilidade.
Complicações
O fenómeno de Raynaud pode ocorrer frequentemente durante um longo período de tempo e pode levar à atrofia e necrose dos tecidos moles locais, e em casos graves, à reabsorção óssea das extremidades. A hipertensão pode ocorrer em cerca de 5% dos doentes, bem como a vasculite de órgãos importantes como a vasculite cardíaca e a embolia arteriovenosa da estenose da artéria renal.
2. efusão pleural, efusão pericárdica ou ambas.
3. os casos individuais têm uma tendência pronunciada para sangrar e até causar a morte.
Testes laboratoriais
Os pacientes com UCTD podem apresentar uma variedade de testes laboratoriais anormais. Contudo, para cada indivíduo, a maioria dos doentes com UCTD tem apenas uma ou duas anomalias laboratoriais. O ANA positivo é mais comum nos testes serológicos, com uma taxa positiva de 55% a 100% e uma média de cerca de 58%. O cariótipo fluorescente é mais comumente manchado, sendo os tipos homogéneos e perinucleares menos comuns, e os títulos são semelhantes aos do LES. Uma pequena proporção de doentes pode ser positiva para o factor reumatóide, anticorpos anti-RNP, e anticorpos anti-SSA ou SSB. A presença de anticorpos anti-RNP está frequentemente associada ao fenómeno de Raynaud e à artrite, enquanto que a positividade dos anticorpos anti-SSA está frequentemente associada à boca seca. A positividade dos anticorpos anti-dsDNA, a positividade dos anticorpos anti-Sm, os testes serológicos de falso positivo da sífilis e a diminuição do complemento são raros.
As análises ao sangue podem mostrar leucopenia, trombocitopenia ou anemia. Um teste de Coombs positivo pode ser visto em anemia hemolítica e um tempo prolongado de tromboplastina parcial em doentes com trombocitopenia auto-imune. Pode observar-se um aumento da taxa de sedimentação das células sanguíneas e uma elevação da gamaglobulina. Alguns doentes presentes com transaminases elevadas, sugerindo frequentemente lesões auto-imunes do fígado.
Outros testes auxiliares incluem ultra-sons, que podem revelar aumento dos gânglios linfáticos do fígado e do baço, e ultra-sons e raio-X, que também podem revelar efusões pericárdicas ou pleurais. A função pulmonar anormal é rara.
Critérios de diagnóstico
Não há critérios de diagnóstico uniformes para a UCTD. Aqueles que satisfazem as características clínicas da UCTD, mas têm um curso curto da doença, podem apresentar-se durante um período de tempo com manifestações clínicas típicas de outras doenças do tecido conjuntivo ou anomalias de laboratório. Não é raro um doente com o fenómeno de Raynaud com ANA positivo desenvolver um LES ou esclerodermia típica dentro de um ano, ou mesmo alguns anos após o diagnóstico de UCTD. Por conseguinte, a doença não deve ser facilmente diagnosticada em doentes com uma duração da doença inferior a dois anos. Mesmo em casos de maior duração com um diagnóstico claro, deve ser feito um acompanhamento atento para vigiar a possibilidade de progressão para outras doenças do tecido conjuntivo.
Os doentes com doença difusa do tecido conjuntivo que tenham sido tratados precocemente com medicamentos imunossupressores e glicocorticóides podem qualificar-se para a UCTD porque a sua doença é parcialmente controlada e pode não mostrar os sinais clínicos e anomalias laboratoriais de outras doenças do tecido conjuntivo. Esta “pausa” na doença após o tratamento é por si só um reflexo da eficácia do tratamento, mas também tende a negligenciar mais investigações e tratamento regular do paciente. Portanto, testes laboratoriais mais sistemáticos, tais como biópsias musculares para suspeita de dermatomiosite e testes para anticorpos anti-nucleares e anti-ds-DNA para suspeita de LES, devem ainda ser realizados para fazer um diagnóstico correcto e fornecer um tratamento atempado e regular a estes doentes.
Clinicamente, deve ter-se o cuidado de distinguir a doença indiferenciada do tecido conjuntivo de síndromes sobrepostas e a doença mista do tecido conjuntivo. As síndromes sobrepostas são definidas como a presença simultânea ou sequencial de manifestações clínicas de duas doenças do tecido conjuntivo que satisfazem os respectivos critérios de diagnóstico. A doença mista do tecido conjuntivo tem critérios de diagnóstico internacionalmente reconhecidos e pode ter sinais clínicos semelhantes aos do LES, polimiosite ou esclerose sistémica progressiva, mas não satisfaz os seus critérios de diagnóstico e caracteriza-se pelo fenómeno de Raynaud, pelo envolvimento de inchaço dos pulmões das mãos e pelos elevados títulos de anticorpos nRNP.
Tratamento
Os pacientes com UCTD têm frequentemente uma apresentação clínica ligeira e são geralmente tratados de forma sintomática. O objectivo do tratamento é aliviar os sintomas clínicos do paciente, para trazer uma remissão a longo prazo e prevenir a regressão adversa O regime de tratamento e a dosagem dos medicamentos devem ser individualizados e os efeitos adversos dos medicamentos devem ser observados.
1. tratamento sintomático
Os AINE podem ser utilizados para o tratamento de fraqueza, febre, artralgia ou artrite. Em geral, o diclofenaco e outros medicamentos anti-inflamatórios são preferidos para aqueles com sintomas graves; aqueles com sintomas mais suaves ou de uso prolongado podem optar por AINE de libertação lenta com menos efeitos adversos e fáceis de tomar, tais como meloxicam e nabumetona; os inibidores selectivos de COX-2 como o rofecoxib e celecoxib são recomendados para aqueles com antecedentes de inflamação e úlceras gastrointestinais superiores.
Os doentes com o fenómeno de Raynaud devem ser mantidos quentes e tratados com vasodilatadores, tais como antagonistas dos canais de cálcio, dependendo da extensão da doença. Para pacientes com sintomas graves ou úlceras nas extremidades, podem ser administradas prostaglandinas intravenosas e regime para melhorar a circulação. Os pacientes com fotossensibilidade devem ter o cuidado de evitar a luz solar directa.
2. glucocorticoides
Pomadas hormonais tópicas podem ser aplicadas a erupções cutâneas faciais. A artrite difícil de aliviar também pode ser tratada com injecções locais de betametasona (Depo-Provera) e acetato de deferriprona.
A terapia hormonal sistémica pode ser utilizada para o envolvimento de órgãos como pericardite, trombocitopenia ou anemia hemolítica, mas não são recomendadas doses elevadas de hormonas. Excepto em casos especiais, a prednisona 0,5mg/(kg・d) é geralmente suficiente para melhorar a condição, e deve ser reduzida para uma dose baixa de menos de 10mg/d o mais cedo possível para reduzir a ocorrência de efeitos adversos hormonais. Um inquérito da Liga Europeia Contra o Rheumatismo revelou que 38% dos doentes foram tratados com prednisona oral após o diagnóstico inicial, mas a quantidade de hormona foi de ≤10mg/d. A proporção foi de 43% e 27% no seguimento de 1 e 2 anos, respectivamente.
3. antimaláricos
Os anti-maláricos podem ser experimentados em doentes com febre, erupção cutânea e artrite facial e podem ser combinados com AINEs. A dose habitual de hidroxicloroquina é de 200-400mg/d. Nesta dose, os danos no fundo do olho são raros. Contudo, como precaução, deve ser realizado um exame oftalmológico antes e a cada 3-6 meses após a administração para observar alterações no campo visual e o desenvolvimento de lesões como o fundus.
Um inquérito da Liga Europeia Contra o Reumatismo em 2000 revelou que cerca de 17% dos 112 doentes com UCTD foram tratados com antipalúdicos, mas a proporção aumentou para cerca de 32% após 2 anos. Os resultados sugerem que a adesão dos doentes ao tratamento antipalúdico é boa e a incidência de descontinuação devido a efeitos adversos é suficientemente baixa para uma utilização a longo prazo.
4. imunossupressores
Os imunossupressores também podem ser experimentados em doentes que tenham falhado o tratamento convencional, e tem sido relatada menos experiência clínica na sua utilização. São geralmente dados em regimes diferentes de acordo com os sintomas clínicos e com referência ao tratamento de outras doenças do tecido conjuntivo, mas uma dose pequena e um regime de curso curto é apropriado. Os agentes imunossupressores comummente utilizados incluem metotrexato, azatioprina, leflunomida, ciclofosfamida e morte-macrolide.
Prognóstico
Estudos demonstraram que a incidência de envolvimento visceral, tais como fibrose pulmonar intersticial, lesão renal e lesão do sistema nervoso central, é baixa e o prognóstico é relativamente bom, com mais de metade dos doentes a obterem remissão completa no seguimento a longo prazo. Um estudo de acompanhamento de 5 anos de 665 pacientes com UCTD revelou que 34% desenvolveram uma doença definida do tecido conjuntivo (artrite reumatóide 13,1%; síndrome seca 6,8%; lúpus eritematoso sistémico 4,2%; doença mista do tecido conjuntivo 4,0%; esclerose sistémica 2,8%; vasculite sistémica 3,3%; e polimiosite/dermatomiosite 0,5%).