A doença mista do tecido conjuntivo (MCTD) é uma síndrome clínica caracterizada pela sobreposição de sintomas de LES, SSc, PM/DM e RA. Caracteriza-se por títulos extremamente elevados de anticorpos antinucleares malhados (ANA) e anticorpos anti-u1RNP.
A etiologia e patogénese da MCTD não é clara, uma vez que se trata de uma desordem de disfunção imunitária, como a deficiência supressora de células T, auto-anticorpos, hiperglobulinemia, a presença de complexos imunitários circulantes e infiltração de tecidos com linfócitos e plasmócitos. Há um debate sobre se a MCTD é uma doença do tecido conjuntivo separada ou se é classificada como uma síndrome de sobreposição. Provas a favor de a MCTD ser uma doença separada: a doença tem sintomas sobrepostos de múltiplas doenças do tecido conjuntivo, mas o diagnóstico de uma doença específica do tecido conjuntivo não pode ser confirmado pelos critérios tradicionais de classificação, e o sinal de Raynaud do dedo e salpingite é mais comum; a MCTD tem títulos muito elevados de ANA e anticorpos anti-u1RNP, enquanto outros títulos de anticorpos são baixos ou negativos; em contraste com o LES, o sistema reticuloendotelial A capacidade do sistema reticuloendotelial para limpar complexos imunitários é normal nesta doença em comparação com o LES; o paciente tem um desenvolvimento anormal de células T imunomoduladoras, ao contrário de outras doenças do tecido conjuntivo; as alterações patológicas nos vasos desta doença, como o SSc, mostram danos proliferativos intimais e/ou mesangiais extensivos, levando à estenose dos grandes vasos e de muitos pequenos vasos dos órgãos; existe frequentemente vasculopatia proliferativa com hipertensão pulmonar com fibrose ligeira. Contudo, o acompanhamento revelou que alguns pacientes com MCTD acabam por se transformar em SSc e LES clássicos, pelo que se pensa que a doença não é uma condição isolada.
A idade de início da MCTD varia entre 4 e 80 anos, com a maioria dos doentes a apresentarem sintomas na faixa dos 30 aos 40 anos, com uma idade média de 37 anos. É mais comum nas mulheres, sendo responsável por aproximadamente 80% dos casos. A incidência na China é desconhecida, mas não rara.
Apresentação clínica
Os pacientes podem apresentar qualquer um dos sintomas clínicos das várias doenças do tecido conjuntivo que compõem a doença (LES, SSc, PM/DM ou RA). Contudo, as múltiplas manifestações clínicas da MCTD não ocorrem simultaneamente, e as características sobrepostas podem ocorrer sequencialmente e variar de paciente para paciente. As manifestações clínicas típicas são poliartrite, fenómeno de Raynaud, inchaço ou esclerose dos dedos, alterações inflamatórias nos pulmões, miopatia e fraqueza muscular, disfunção do esófago, aumento dos gânglios linfáticos, alopecia, erupção zigomática e plasmocitose.
1. uniões
Quase todos os pacientes têm dor e rigidez articular. 60% dos pacientes têm artrite sintomática com características clínicas semelhantes à AR, mas geralmente sem artrite dos tendões flexores, deformidade do pescoço de cisne e desvio ulnar. A articulação mais frequentemente afectada é a articulação metacarpofalângica. O exame radiológico carece de lesões erosivas ósseas graves, mas são observadas erosões marginais e destruição articular em alguns pacientes. 50-70% dos pacientes são positivos para o factor reumatóide (RF).
2. pele e membranas mucosas
A maioria dos doentes desenvolve lesões cutâneas mucosas durante o curso da doença. O fenómeno de Raynaud com inchaço e espessamento dos dedos e edema de toda a mão é por vezes a manifestação mais comum e mais precoce em doentes com MCTD. A pele dos dedos é distendida e espessada, mas não ocorre contractura. Em alguns pacientes, as lesões cutâneas aparecem como uma erupção cutânea semelhante ao lúpus, particularmente a face eritema e o eritema discoideum. Cerca de 25% dos doentes têm alopecia, esclerose dos dedos das mãos e dos pés, hipopigmentação, fotossensibilidade, urticária, e capilares dilatados na face e à volta das unhas. Alterações do tipo esclerodermia podem estar presentes na pele facial, mas uma verdadeira face esclerodermia é rara. Um pequeno número de pacientes com MCTD pode ter alterações cutâneas típicas da dermatomiosite, tais como pálpebras arroxeadas e eritema nos dedos, cotovelos e joelhos. Os danos nas mucosas incluem úlceras da mucosa bucal, úlceras orogenitais secas compostas e perfurações do septo nasal. Nódulos peritendinosos e subcutâneos podem ser vistos nos flexores dos antebraços, extensores das mãos e pés e tendões de Aquiles. Não há alterações características na histologia da pele, com um aumento do componente de colagénio na derme, mas raramente qualquer verdadeira alteração do tipo esclerodermia. Alguns doentes têm depósitos de imunoglobulina na junção epidérmico-dérmica.
3. lesões musculares
A mialgia é um sintoma comum da MCTD, mas a maioria dos doentes não tem fraqueza muscular definida, anomalias electromiográficas ou alterações mioenzimáticas. Os pacientes com MCTD com miopatia inflamatória definida, por vezes com hipertermia, têm as mesmas características clínicas e histológicas que a PM, tais como mioenzimas elevadas, alterações típicas de miopatia inflamatória no EMG, alterações degenerativas de miofibrilares na biopsia muscular, e infiltração perivascular e intersticial por plasmócitos e linfócitos.
4. coração
As alterações mais comuns são arritmias, hipertrofia ventricular direita, aumento do átrio direito e danos na condução interventricular. 10-30% dos pacientes apresentam pericardite, a manifestação clínica mais comum de envolvimento cardíaco, e o tamponamento pericárdico é raro. A detecção precoce da presença ou ausência de hipertensão pulmonar facilita o tratamento precoce. A estimativa multiespectral ultra-sónica da pressão sistólica do ventrículo direito pode detectar hipertensão pulmonar subclínica, que é diagnosticada se quatro ou mais dos seis critérios seguintes estiverem presentes: (1) dispneia de esforço, (2) pulsação sistólica na borda esternal esquerda, (3) aumento do segundo som cardíaco na região da artéria pulmonar, (4) alargamento da artéria pulmonar na radiografia de tórax, (5) hipertrofia do ventrículo direito no electrocardiograma, e (6) alargamento do ventrículo direito no ecocardiograma. Os distúrbios de condução incluem bloqueio de condução de ramo e bloqueio cardíaco total.
5. pulmão
85% dos doentes com MCTD têm provas de envolvimento pulmonar, mas a maioria é assintomática. A disfunção pulmonar precoce não é facilmente detectada sem um exame detalhado. Os sintomas incluem falta de ar, dores no peito e tosse. As anomalias radiográficas do tórax incluem alterações intersticiais, exsudados pleurais, infiltrações pulmonares e espessamento pleural. O teste de função pulmonar mais discriminatório é a função de difusão do CO A doença pulmonar intersticial mostra geralmente uma exacerbação progressiva com redução do volume efectivo e da troca de gases alveolares. A hemorragia pulmonar também tem sido relatada ocasionalmente.
6. rim
Os danos renais estão presentes em 25% dos doentes. Títulos elevados de anticorpos anti-u1RNP são relativamente protectores contra a progressão da glomerulonefrite difusa. Glomerulonefrite difusa e lesões intersticiais parenquimatosas raramente ocorrem, geralmente como glomerulonefrite membranosa, e podem por vezes causar síndrome nefrótica, mas a maioria dos pacientes são assintomáticos. Alguns pacientes desenvolvem uma crise vascular renal hipertensiva, semelhante à crise renal da esclerodermia. As lesões renais a longo prazo podem causar amiloidose e insuficiência renal.
7. tracto gastrointestinal
O envolvimento gastrointestinal é uma característica importante dos pacientes com MCTD que têm manifestações SSc. A maioria dos pacientes apresenta sintomas de disfunção do esófago e de pressão esofágica alterada, o que é independente da gravidade da lesão cutânea. As principais manifestações são redução da pressão no esófago superior e inferior, redução do peristaltismo na distal 2/3 do esófago, asfixia após comer e disfagia. dor abdominal em MCTD pode ser devida a redução do peristaltismo intestinal, plagiocele, vasculite mesentérica, perfuração do cólon ou pancreatite. Outras deficiências gastrointestinais são hipotonia, dilatação pseudocística, e má absorção.
8. sistema nervoso
As lesões do sistema nervoso central não são uma característica clínica significativa da doença. Tal como no SSc, a manifestação mais comum é a neuropatia do trigémeo. A dor de cabeça é um sintoma comum, e a maioria dos pacientes pode ter dores de cabeça vasculares. Alguns doentes têm dores de cabeça com febre, por vezes com mialgia, e alguns presentes como sequela de uma infecção viral. Alguns destes doentes presentes com sinais de irritação meníngea e testes ao líquido cefalorraquidiano mostram uma meningite asséptica. A meningite asséptica também pode ser uma reacção de hipersensibilidade aos anti-inflamatórios não esteróides (especialmente o sulforafano e o ibuprofeno). Outro envolvimento neurológico inclui convulsões epilépticas, síndromes psiquiátricas orgânicas, neuropatias periféricas múltiplas, embolia cerebral e hemorragia cerebral.
9. vasos sanguíneos
A hiperplasia ligeira e a hipertrofia de camada média da íntima dos vasos de pequena e média dimensão são as lesões vasculares características da doença, com alterações histológicas semelhantes às observadas na SSc. Todos os pacientes têm alterações capilares microscópicas tipo SSc, com um padrão “bushy pattern” visto em 73% dos pacientes. A maioria dos doentes tinha alterações nos laços capilares das pregas, tais como os capilares dilatados, semelhantes aos vistos em SSc. As alterações do tipo SSc nos loops capilares das pregas são a diferença característica entre MCTD e SLE. Níveis elevados de anticorpos anti-endoteliais e antigénios relacionados com o factor VIII do soro suportam a presença de lesão celular endotelial vascular na MCTD. A angiografia revela uma maior incidência de oclusão de vasos de tamanho médio em doentes com MCTD.
10. sistema hematológico
A anemia está presente em 75% dos doentes. 60% dos doentes têm um teste Coombs positivo, mas a anemia hemolítica é incomum. Como visto no LES, 75% dos doentes têm leucopenia, predominantemente da linhagem linfocítica, que está associada à actividade da doença. Trombocitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica, e displasia eritrócita são relativamente incomuns. A maioria dos doentes tem hipogamaglobulinemia e 33% das moléculas IgG têm uma especificidade anti-u1 RNP.
11. outros
Os doentes podem ter síndrome da seca, tiroidite linfocítica crónica (tiroidite de Hashimoto) e rouquidão persistente. 1/3 dos doentes têm febre, aumento generalizado dos gânglios linfáticos e hepatoesplenomegalia.
Base diagnóstica
Em 1986 Sharp, Kasukawa e Segovia propuseram cada um os seus próprios critérios de diagnóstico da doença, que foram comparados por Shen Nan e outros nos últimos anos, e os resultados sugerem que os critérios de diagnóstico de Sharp são mais específicos.
1, Myositis (grave).
2, danos pulmonares: ① DLco <70%; ② b. hipertensão pulmonar; ③ biopsia mostrando danos proliferativos nos vasos pulmonares.
3. o fenómeno de Raynaud ou função peristáltica anormal do esófago.
4. esclerose de mãos ou pontas dos dedos inchadas.
5. título de anticorpo anti-ENA ≥ 1:10,000 e anticorpo anti-U1RNP (+) e anticorpo anti-Sm (-). A confirmação do diagnóstico requer mais de 4 indicadores e a exclusão de anticorpos anti-Sm (+). No entanto, mesmo em casos clínicos em que o diagnóstico Sharp é satisfeito, uma proporção dos casos é subsequentemente acompanhada com outras doenças do tecido conjuntivo.
Tem sido sugerido que é difícil determinar a que doença o doente pertence com base numa combinação de lúpus eritematoso, dermatomiosite ou polimiosite e esclerodermia com sintomas mistos, dos quais se destacam o fenómeno de Raynaud, inchaço das mãos ou do rosto, aperto da pele com pouca elasticidade mas sem esclerose, salamite ou dedos escleróticos com artralgia ou artrite, miosite, motilidade esofágica reduzida, DLco <70%, envolvimento renal ligeiro ou nulo. Com a adição de anticorpos anti-nRNP altamente potentes, o diagnóstico pode normalmente ser feito. O acompanhamento regular destes casos é essencial, assim como a observação da sua evolução.
Doenças que podem ser mal diagnosticadas
1. lúpus eritematoso sistémico: placas eritematosas zigomáticas pteroidais, envolvimento renal pesado, anticorpos antidsDNA e anti-Sm positivos, alta taxa de células LE positivas, anomalias capilares raras de pregas arbustivas, inchaço raro da superfície da mão e esclerose dos dedos podem ser diferenciados da doença mista do tecido conjuntivo.
Escleroderma: A esclerose da pele não se limita ao rosto e às mãos, mas pode também afectar os braços, pescoço e tronco, e o cariótipo de fluorescência ANA pode ser visto para além de manchas.
3. dermatomiosite ou polimiosite: doença mista do tecido conjuntivo com várias características de lúpus eritematoso e escleroderma para além da dermatomiosite, que pode ser distinguida por seropositividade elevada e anticorpos anti-nRNP de alta potência.
4. síndromes sobrepostas: os sintomas nestes casos precisam de satisfazer os critérios de diagnóstico para mais de duas doenças ao mesmo tempo e não existem anticorpos anti-nRNP altamente eficazes.
Princípios de tratamento
Os corticosteróides são eficazes contra o inchaço facial, plasmacite, miosite, meningite asséptica e pneumonia intersticial precoce na dose de 20-60mg diários. É necessário adicionar imunossupressores como azatioprina para pacientes com miocardite combinada e vasculopatia renal grave, e também podem ser utilizados preparados de tretinoína. Gotas intravenosas de sálvia e baixo dextrano molecular, ou colchicina podem suavizar a pele, esta última é também eficaz para a hipertensão pulmonar. Os anti-inflamatórios não esteróides podem aliviar os sintomas articulares. Os bloqueadores dos canais de cálcio, como a nifedipina, podem ajudar com o fenómeno de Raynaud, assim como os vasodilatadores como a tolazolina e a niacinamida. É também importante manter as articulações quentes, evitar o frio e evitar o exagero.
Prognóstico
No passado, pensava-se que a doença mista do tecido conjuntivo envolvia menos rins e sistema nervoso central e tinha um bom prognóstico com corticosteróides, mas recentemente descobriu-se que este não é o caso em alguns casos, com uma taxa de mortalidade de 4-7% em adultos, sendo as causas de morte a hipertensão pulmonar, insuficiência renal, miocardite, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, embolia cerebral e pancitopenia, e perfuração do cólon.
A relação com a gravidez: o sucesso da gravidez é significativamente reduzido, a mortalidade fetal é significativamente aumentada, há abortos espontâneos e nados-mortos, e a actividade da paciente pode aumentar durante a gravidez. A doença mista do tecido conjuntivo é mais grave em crianças, com mais envolvimento do sistema nervoso central, cardíaco e renal do que em adultos, e a artrite é comum.