A causa da UCTD é desconhecida e há poucos estudos, mas alguns investigadores acreditam que algumas UCTD podem ser uma fase inicial do lúpus eritematoso sistémico (LES) ou esclerose sistémica (SSc). (SSc) nas suas fases iniciais. A etiologia da doença deve, portanto, ser a mesma que a destas duas doenças. Estudos sugerem que o desenvolvimento da doença pode ser o resultado de alguns factores ambientais, tais como a exposição prolongada a agentes químicos que actuam sobre indivíduos susceptíveis. Tanto os factores ambientais como genéticos desempenham um papel importante na sua patogénese. Em 1998, Lacey et al. estudaram 205 doentes com UCTD e 2095 controlos normais. Verificou-se que 25% (52/205) dos 205 pacientes do sexo feminino UCTD tinham um historial claro de exposição a solventes químicos, enquanto apenas 17% (364/2095) dos controlos de 2095 correspondiam à composição étnica, educação, estado económico conjugal e consumo de álcool e tabaco tinham um historial claro de exposição a solventes químicos. Um estudo detalhado da história médica revelou que os produtos químicos, cosméticos, medicamentos, produtos de borracha, tintas e pigmentos estavam significativamente associados ao desenvolvimento da UCTD. A exposição a tintas, agentes de limpeza e aguarrás também pode estar associada ao desenvolvimento da UCTD, e o estudo de Lacey et al. sugere ainda que os implantes médicos, tais como cateteres, suportes de fixação de metal para articulações artificiais e cirurgia ortopédica também podem aumentar o risco de desenvolvimento. Todos estes estudos sugerem que os factores ambientais desempenham um papel importante no desenvolvimento da UCTD. Patogénese Como na maioria das doenças dos tecidos conjuntivos, existe uma base genética para o desenvolvimento da UCTD. Em 1988, Ganczarczyk et al. compararam os subtipos HLA de 22 pacientes com UCTD e 211 pacientes com LES e constataram que a taxa de positividade HLA-B8 e HLA-DR3 era significativamente mais elevada em pacientes com UCTD do que em indivíduos normais. Em contraste, os sete pacientes que acabaram por progredir para o LES tinham uma taxa de positividade do subtipo HLA-DR1 significativamente inferior à dos indivíduos normais, semelhante à dos pacientes com LES. Isto sugere que o subtipo HLA-DR1 pode ser um gene anti-UCTD. Um estudo de Mosca et al. encontrou um aumento da taxa de recorrência em doentes com UCTD durante a gravidez. Dos 22 sujeitos do estudo, seis (24%) tiveram uma recorrência ou exacerbação da doença durante a gravidez, em comparação com apenas 7% do grupo de controlo. É portanto provável que alterações nos níveis de hormonas sexuais ou desequilíbrios na relação estrogénio/progesterona estejam associados ao desenvolvimento da doença.