Existem três nutrientes principais no corpo humano – açúcar, gordura e proteínas – e o seu metabolismo no corpo está inter-relacionado, com um aumento do açúcar no sangue a afectar o metabolismo dos outros dois. O efeito nos lípidos do sangue é particularmente importante, causando perturbações do metabolismo dos lípidos (na sua maioria manifestadas como hiperlipidemia), que podem facilmente levar ao estreitamento e oclusão da luz arterial. Os vasos sanguíneos dos membros inferiores são os canais de fornecimento de sangue mais longos do corpo e qualquer estreitamento ou oclusão em qualquer fase afectará o fornecimento de sangue aos tecidos distais até ao pé, uma lesão conhecida medicamente como macroangiopatia diabética. Além disso, a hiperglicemia pode causar degeneração e espessamento das paredes da microvasculatura do corpo, estreitamento e oclusão do lúmen, levando à isquemia e hipoxia nos tecidos dos membros inferiores. A combinação destes factores resulta em isquemia grave e hipoxia no pé, levando à necrose dos tecidos – gangrena microvascular diabética. Além disso, as perturbações neurotróficas e a neurite isquémica, causadas por lesões macrovasculares e microvasculares, deixam o corpo sem medidas de protecção do pé (à medida que a sensação de protecção na extremidade do membro é diminuída ou perdida), o que pode facilmente levar a danos físicos, e uma vez danificadas, as alterações fisiopatológicas dificultam a reparação e o controlo da infecção, que acaba por se transformar em gangrena do pé. Finalmente, a infecção é um factor importante que contribui para a exacerbação do pé diabético. Todos sabemos que as pessoas com diabetes são propensas a infecções, mais frequentemente de pele, devido ao baixo sistema imunitário dos diabéticos. Os membros inferiores são os órgãos que mais suportam peso no corpo, especialmente os pés, que são mais susceptíveis a lesões e a infecção é mais provável de ocorrer em membros isquémicos. A presença de neuropatia e doença vascular periférica significa que pequenos traumas podem causar infestação e infecção microbiana, e o elevado nível de glucose em doentes diabéticos fornece nutrientes abundantes para o crescimento e reprodução bacteriana, tornando mais fácil a propagação da infecção.