Nos últimos anos, a investigação tem gradualmente identificado os genes de susceptibilidade à psoríase; o tabagismo, o consumo de álcool, a dieta inadequada, o stress mental e os factores infecciosos podem ser factores ambientais importantes que desencadeiam e agravam a psoríase; a inflamação auto-imune e a neoangiogénese são a base patológica da doença, e as citocinas e quimiocinas envolvidas na mediação e manutenção da rede inflamatória estão gradualmente a ser elucidadas. 1) Genes associados à psoríase A psoríase é uma doença genética poligénica, com uma variedade de genes associados ao desenvolvimento da psoríase. O antigénio humano associado a leucócitos (HLA), localizado no cromossoma humano 6p21.3, foi o primeiro factor genético a ser associado à psoríase. HLA-Cw*6 é o alelo mais relevante para a psoríase, e HLA-Cw*6 e -B*57 podem ser marcadores de susceptibilidade à psoríase. HLA-DRB 1 *0701, HLA-DQA1 *0201 e DQB 1 *0303 são expressos em psoríase de tipo I. O gene CDSN (corneodesmosina), localizado a 160 kb da extremidade telomérica do HLA-C em 6p21, é expresso em células formadoras de queratina diferenciadas e codifica uma proteína que é homóloga a um componente da camada celular da granulosa. descobriu que os doentes com psoríase caucasiana estavam estreitamente associados ao alelo CDSN 5 (+619T, +1240G, +1243C) e ao HLA-Cw6. O gene endógeno humano retroviral K deoxyuridase (HERV.KdUTP): um membro da família HML-2 de vírus tandem repeat e um gene de susceptibilidade à psoríase, é expresso em pele normal, lesões e sangue periférico na psoríase. gene p63: este gene codifica seis proteínas diferentes do factor proteico supressor de tumores homólogos p53 que desempenham um papel fundamental no desenvolvimento normal de estruturas derivadas da ectoderme. O gene p63 desempenha um papel fundamental no desenvolvimento normal de estruturas derivadas da ectodermia. O gene KIR: A relação entre o gene KIR e a susceptibilidade à psoríase é extremamente complexa e os mecanismos envolvidos precisam de ser mais investigados. 2. Autoimunidade 2.1 As principais células envolvidas na patogénese da psoríase As células envolvidas na resposta imunitária no local das lesões da psoríase envolvem principalmente linfócitos, queratinócitos e células que apresentam antigénio, enquanto as citocinas e as quimiocinas são o centro da interacção entre várias células imunitárias. Na psoríase, a perturbação da imunidade natural mediada por células que apresentam antigénios e células assassinas naturais, e a imunidade adquirida mediada por células T, leva à produção de citocinas, quimiocinas e factores de crescimento, o que por sua vez leva à infiltração de células inflamatórias na lesão e à amplificação em cascata da rede inflamatória, resultando no desenvolvimento do eritema infiltrativo característico da psoríase escamosa. Os queratinócitos (KC) estão envolvidos na resposta imunitária local através da secreção de uma variedade de citocinas e são tanto células produtoras de citocinas importantes como alvos importantes para a acção de muitas citocinas. Células de Langerhans (LC): As LC estão estreitamente associadas ao desenvolvimento, progressão e prognóstico da psoríase. O LC maduro desempenha um papel importante na resposta imunitária em lesões psoriásicas. Mastócitos: Um certo número de agregados de mastócitos está presente nas lesões inflamatórias da psoríase. O medicamento antialérgico cetirizina reduz significativamente os mastócitos fibrino-positivos nas lesões psoriásicas e melhora a eficácia do tratamento clínico das lesões eritematosas psoriásicas, sugerindo que os anti-histamínicos desempenham um papel pluripotente e imunofarmacológico na patogénese da psoríase, possivelmente através da regulação dos mastócitos.6 Outras células: HLA-DR, CD1α, CD16 Os níveis de expressão de CD57, TNF e ICAM-1 foram significativamente reduzidos ou até desapareceram após o tratamento. Isto sugere que as células dendríticas e as células assassinas naturais desempenham um papel importante na patogénese da psoríase. Além disso, a contagem de leucócitos no sangue periférico, especialmente a contagem de neutrófilos, foi aumentada e a contagem de eritrócitos no sangue periférico foi diminuída em doentes com psoríase. 2.2 Principais mediadores inflamatórios IL-1: um importante regulador do desenvolvimento da psoríase em placas. Os níveis de mRNA da IL-1α são reduzidos numa pequena proporção de doentes com psoríase, enquanto os níveis de mRNA da IL-1β são significativamente aumentados. A IL-10 é secretada por células Th2 e induz a diferenciação de células Th0 em células Th2, promovendo assim a produção de citocinas Th2 e suprimindo as citocinas Th1; a IL-10 também reduz o nível de IL-8/CXCR2 em células epidérmicas, normalizando assim a proliferação anormal e a diferenciação de queratinócitos. IL-17: inibe a secreção da quimiocina induzida por TNF-γ CCL27 e a sua expressão de mRNA e activação de NF-kappaB em queratinócitos. Ao inibir a produção do CCL27, a IL-17 derivada de células T foi capaz de aliviar a infiltração de células T na inflamação cutânea. Além disso, a IL-17 sozinha ou em concertação com TNF-α aumentou os níveis de mRNA COX2 e o teor de proteína COX2 em queratinócitos, aumentou a activação do factor de iniciação de COX2 e a estabilidade do mRNA COX2. A IL-22 pode melhorar a defesa antimicrobiana do organismo e limitar a diferenciação celular, regulando a expressão genética. A elevada IL-22 na epiderme psoriásica foi associada a uma upregulação da expressão S100A7, S100A8, S100A9 e MMP1. Foram detectados baixos níveis de heterodímeros de proteína IL-23 nos produtos sobrenadantes e lisados dos KC, tanto nas lesões como nas áreas não-lesionadas dos doentes com psoríase. 5-Hydroxytryptamina (5-HT): a 5-HT foi significativamente aumentada em células espinhosas, células sudoríparas, células sebáceas e raízes capilares de lesões em doentes com psoríase progressiva, e não foi significativamente mais elevada na psoríase pustulosa do que na psoríase vulgar. Não há diferença significativa entre psoríase pustulosa e psoríase vulgar. O fumo pode estimular a activação dos neutrófilos e libertar peroxidases. Os peróxidos e as enzimas desempenham um papel importante na patogénese da psoríase, alterando o metabolismo oxidativo dos fagócitos e aumentando o metabolismo oxidativo das reacções inflamatórias e a libertação de enzimas, levando à ocorrência ou agravamento de lesões cutâneas. Além disso, os muitos componentes nocivos do fumo do tabaco podem afectar a deformabilidade dos glóbulos vermelhos, reduzir a capacidade da hemoglobina de ligar o oxigénio e levar a danos no endotélio vascular. O consumo de álcool pode estimular ou agravar a psoríase. O álcool pode causar vasodilatação e aumentar a permeabilidade vascular, facilitando a saída e infiltração de neutrófilos na epiderme (erupção cutânea); pode também aumentar o conteúdo de ácido araquidónico, o precursor de substâncias biologicamente activas, tais como prostaglandinas e leucotrienos, no sangue, inibindo assim a adenilato ciclase na epiderme e reduzindo o AMPc e aumentando o GMPc, levando a uma rápida proliferação de células epidérmicas. Scarpa et al. relataram que em doentes com psoríase vulgar progressiva e artrite psoriásica sem sintomas clínicos abdominais, a colonoscopia revelou vermelhidão e congestão da mucosa cólica em 40% dos doentes, edema mucoso e hiperplasia granulomatosa em 20% de cada doente; biópsias de mucosa cólica multisite revelaram alterações microestruturais em todos os doentes: pequenos infiltrados focais de plasmócitos e linfócitos, formação de folículos linfóides, formação de folículos linfóides, e alterações microscópicas. Infiltração, formação de folículos linfóides, inflamação activa, e atrofia glandular estavam presentes em todos os pacientes. Michaelsson et al. relataram que 16% dos doentes com psoríase vulgar que tinham anticorpos anti-glúten IgA ou/e IgG no seu soro mostraram uma melhoria clínica significativa após 3 meses de uma dieta simples sem glúten, e O número previamente aumentado de células Ki67+ nas lesões foi significativamente reduzido e a sobreexpressão da transglutaminase foi significativamente reduzida. Outro estudo controlado mostrou que uma dieta pobre em gorduras durante 4 semanas resultou numa melhoria significativa da psoríase e numa diminuição dos lípidos no sangue. O stress psicológico pode desencadear e exacerbar a psoríase, sugerindo que os factores neuroendócrinos desempenham um papel na patogénese da psoríase. Os doentes com psoríase sofrem frequentemente de vários graus de depressão e ansiedade, que podem afectar o sistema nervoso central e levar ao desenvolvimento e progressão da doença através de uma rede de moléculas de informação química e receptores partilhados pelos três principais sistemas: neurológico, endócrino e imunitário. Foi provado que o nível de alfa-endorfina está significativamente aumentado e correlacionado com a gravidade da psoríase. O neuropeptídeo pode induzir alterações na subpopulação de células imunitárias através de algumas citocinas, e depois secretar citocinas imunomoduladoras. 4. infecções virais Pode haver uma relação entre infecção persistente com certos vírus e psoríase. O adenovírus tem uma certa afinidade pelas células formadoras de queratina, e após a infecção, pode provocar a entrada das células na fase S a partir da fase quiescente. As proteínas E1A e E1B do adenovírus podem inibir a apoptose, deixando as células T afectadas ou as células formadoras de queratina num estado activado, o que se torna a razão para a persistência da psoríase. O microvírus humano B19 (PVB19) é um vírus de DNA de cadeia única que causa uma variedade de sintomas clínicos. Yazici et al. demonstraram que o DNA PVB19 está principalmente associado ao anticorpo IgG, sugerindo que existe uma activação subclínica do PVB19 em doentes com psoríase e que a infecção pelo PVB19 pode desempenhar um papel importante na fisiopatologia da psoríase. Os retrovírus endógenos humanos (HERV) são vestígios genómicos deixados pela infestação de retrovírus activos antigos, e fazem parte do genoma humano normal. Moles et al. relataram que a taxa de detecção de sequências de HERVs nas lesões psoriásicas era significativamente mais elevada. 5. neoangiogénese As anomalias microangiogénicas estão intimamente relacionadas com o aparecimento, persistência e recorrência da psoríase e desempenham um papel importante na sua patogénese. Sob a acção dos inibidores da angiogénese endógena, o sistema microvascular cutâneo normal encontra-se numa fase quiescente e não ocorre qualquer proliferação; contudo, nas lesões psoriásicas, o equilíbrio original é perturbado pelo aumento de factores pró-angiogénicos, resultando numa proliferação microvascular anormal. O factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), que promove a angiogénese, é expresso em níveis aumentados nas lesões da psoríase em placas, e VEGF+405 e -460 estão associados à fase progressiva da psoríase. Com base em factores genéticos, vários factores ambientais induzem anomalias no sistema neuro-endócrino do organismo e a desregulação de várias células imunitárias na pele, levando à libertação de citocinas inflamatórias, o que prejudica ainda mais a função imunitária inata e adquirida do organismo, resultando na libertação de mais citocinas inflamatórias e induzindo a infiltração de células inflamatórias relevantes. Esta amplificação em cascata da rede neuroendócrino-imuno-inflamatória conduz, em última análise, ao desenvolvimento e manutenção do processo inflamatório crónico característico da psoríase. Vários factores como a infecção, trauma e trauma podem desencadear os mecanismos imuno-inflamatórios únicos da psoríase através de uma via comum (neuroendócrino-imune). No entanto, muitos aspectos da patogénese da psoríase permanecem pouco claros: por exemplo, que alterações neuroendócrinas específicas estão associadas à psoríase? Quais são os mecanismos através dos quais o sistema neuroendócrino regula as células imunitárias na pele? Acredita-se que à medida que a investigação avança, estas ligações serão esclarecidas uma a uma.