O osteossarcoma é o tumor ósseo maligno mais comum na infância e adolescência, e a quimioterapia neoadjuvante, bem como o uso de quimioterapia de alta dose, tem sido eficaz para aumentar a taxa de sobrevivência de 5 anos e promover o desenvolvimento de técnicas de preservação de membros. Estudos tardios têm desafiado o papel da quimioterapia neoadjuvante Rosen na preservação de membros e na sobrevivência de 5 anos no osteossarcoma, sugerindo que a cirurgia oportuna (incluindo a preservação e amputação de membros) em pacientes sem metástases, seguida de quimioterapia adjuvante O prognóstico não é diferente do da quimioterapia neoadjuvante; estudos de resistência à quimioterapia levaram ao reconhecimento de que a resistência multi-droga é a causa mais significativa do fracasso da quimioterapia no osteossarcoma.
A cirurgia de preservação de membros tornou-se o padrão de cuidados no tratamento cirúrgico do osteossarcoma do membro, com o advento do replantio inactivado de segmentos tumorais, osso aloenxerto, enxertos de fíbula com pontas vasculares, próteses baseadas em tumores, próteses compostas e próteses alongáveis em substituição da amputação tradicional; as crianças também enfrentam enormes desafios na preservação de membros, sendo o principal desafio cirúrgico a reconstrução de membros após a ressecção de tumores em crianças, e a abordagem da desigualdade de membros após a cirurgia de preservação de membros tem sido um tema quente nos últimos anos. O principal desafio cirúrgico é a reconstrução de membros após ressecção tumoral em crianças.
O osteossarcoma ocorre em adolescentes, é altamente maligno e tem uma elevada taxa de mortalidade. O aumento dramático das taxas de sobrevivência em 5 anos é atribuído à melhoria da eficácia da quimioterapia, e actualmente, nos centros de cancro ósseo, a taxa de cura do osteossarcoma é de 60-70% com quimioterapia pré-operatória e pós-operatória combinada com cirurgia.
1.Neoadjuvant quimioterapia e quimioterapia adjuvante
O conceito de quimioterapia neoadjuvante foi introduzido por Rosen em 1982, e o regime de quimioterapia neoadjuvante precoce de Rosen incluía metotrexato de alta dose (HDMTX), vincristina (VCR), ciclofosfamida (CTX), e adriamicina (ADM). quimioterapia neoadjuvante com IFO 15 g/O, MTX 12 g/O, CDP 120 J/O, ADM 75 J/O para o tratamento inicial e 2 ciclos de ADM 90 J/O e 3 ciclos de alta dose de IFO, MTX (aminoglutetimida) ou CDP (120-150) J/O no pós-operatório, sem progressão da doença após o tratamento inicial e uma taxa de sobrevivência sem tumores de 5 anos de 64%, uma taxa de sobrevivência global de 77% e preservação dos membros em mais de 90% dos pacientes.
Os novos regimes de Bacci et al[6], ambos incluindo IFO, demonstraram melhorar a sobrevivência, e um estudo controlado do regime Coss82 concluiu que 57% dos pacientes tratados com IFO + MTX pré-operatórios atingiram uma necrose tumoral de 90% ou mais, enquanto apenas 27% dos pacientes tratados com MTX + BCD (actinomicina D) pré-operatórios atingiram uma necrose tumoral de 90% ou mais, e que a eficácia estava positivamente correlacionada com a dose de IFO IFO é agora utilizado nos protocolos do Instituto Rixxoli de Cirurgia Ortopédica em Itália, do Grupo Colaborativo Osteosarcoma na Alemanha, e do Hospital Geral de Massachusetts no Hospital Universitário de Harvard.
Patel et al. deram aos doentes IFO, DOX e CDP pré-operatórios e 66% dos doentes tiveram necrose tumoral >90%, seguidos da adição de MTX (dose total 15g/O) à quimioterapia pós-operatória em doentes com necrose tumoral <90% e atingiram uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 57%; Bacci et al [8] trataram 1148 membros sem metástases com quatro regimes quimioterápicos diferentes e sete regimes quimioterápicos neoadjuvantes diferentes Osteosarcoma, a taxa de preservação dos membros aumentou de 20% para 71%, a taxa de sobrevivência a 5 anos e a taxa de sobrevivência global foram de 52% e 66% respectivamente, e a taxa de sobrevivência a 10 anos sem tumores e a taxa de sobrevivência global foram de 52% e 57% respectivamente.
Wilking[9] relatou que em 62 pacientes com osteosarcoma tratados com infusão arterial neoadjuvante de alta dose de cisplatina (DDP), 54 conseguiram uma boa resposta histológica, reduziram a angiogénese tumoral em 90% e melhoraram a necrose tumoral. Bacci et al[11] concluíram que a taxa de necrose tecidual da quimioterapia pré-operatória estava significativamente associada à sobrevivência, com sobrevida livre de tumores a 5 anos e taxas de sobrevivência global de 67,9% versus 51,3% e 78,4% versus 63,7% nos grupos de resposta histológica boa e má, respectivamente, e que o grau de necrose tecidual da quimioterapia pré-operatória estava significativamente associado ao prognóstico.
2. desafios à quimioterapia neoadjuvante e quimioterapia de alta dose
Estudos posteriores desafiaram o papel da quimioterapia neoadjuvante em Rosen na preservação de membros e sobrevivência de 5 anos no osteossarcoma.Goorin questionou a lógica da quimioterapia neoadjuvante, argumentando que o prognóstico dos pacientes sem metástases que foram operados prontamente (incluindo a preservação de membros e a amputação) e subsequentemente tratados com quimioterapia adjuvante não era diferente do da quimioterapia neoadjuvante (taxas de sobrevivência sem tumores de 5 anos de 69% e 61%), estudo de Goorin abalou a noção de que a quimioterapia neoadjuvante era superior à quimioterapia adjuvante, tal como descrita por Rosen desde 1979. Embora muitos estudiosos acreditem que a quimioterapia pré-operatória ajuda a determinar a resposta tumoral ao tratamento e a prever grupos de doentes de alto risco, não melhora o prognóstico dos doentes com osteossarcoma não contagioso.
Bacci et al. concluíram que o aumento da dose de quimioterapia pré-operatória não melhorou a necrose e sobrevivência dos tecidos, e que o grau de necrose tecidual com a quimioterapia pré-operatória pode ser influenciado pela sensibilidade genética do tecido tumoral à quimioterapia e não é alterado pelo aumento da dose de quimioterapia; Bacci et al. concluíram que não havia correlação entre a dose de MTX e a resposta do tecido tumoral, e que a taxa de necrose tecidual tumoral tinha pouca relação com a dose de quimioterapia e estava relacionada com o tipo de tecido.
A análise de Eselgrim de 917 pacientes consecutivos do Coss Collaborative Group, todos os quais receberam quimioterapia e cirurgia combinadas regularmente, não forneceu uma correlação entre altas intensidades de dose e bons resultados.Lewis et al. descobriram que o aumento da intensidade da dose de DOX/CDDP melhorou as taxas de resposta histológica, mas que o aumento da intensidade de DOX/CDDP não foi significativamente associado à sobrevivência do paciente Não houve correlação significativa entre o aumento da intensidade do DOX/CDDP e a sobrevivência dos pacientes. Quando a quimioterapia de recuperação pós-operatória foi administrada ao osteossarcoma que tinha respondido mal à quimioterapia pré-operatória, foram utilizados fármacos diferentes dos utilizados no pré-operatório, mas os resultados não foram satisfatórios.
Actualmente, na Rizzoli e noutros institutos, quatro agentes quimioterápicos (MTX, CDP, ADM e IFO) são administrados simultaneamente ao osteosarcoma, independentemente da resposta histológica do tumor, e acredita-se que o aumento da intensidade da dose não aumenta a taxa de necrose tumoral nem melhora o resultado final. De facto, a quimioterapia neoadjuvante é administrada a aproximadamente 30% dos osteosarcomas com uma resposta histológica deficiente à quimioterapia, o que aumentará sem dúvida a duração e o custo das estadias hospitalares ao mesmo tempo que aumenta os efeitos secundários tóxicos da quimioterapia e atrasa a ressecção cirúrgica do tumor, com o risco de disseminação metastática.
A investigação em quimioterapia levou ao reconhecimento de que a resistência multi-droga é a causa mais importante do fracasso da quimioterapia no osteossarcoma. A expressão do gene de resistência multi-droga (MDR) do produto P-glycoprotein (Pgp, p170 para abreviar) está significativamente correlacionada com o fracasso da quimioterapia, e a alta expressão do Pgp é o principal mecanismo do MDR. O Pgp pode ligar medicamentos antitumorais hidrofóbicos através do seu sítio hidrofóbico, fornecer energia através da hidrólise ATP, e inverter a Baldini et al. realizaram a coloração imuno-histoquímica de secções pós-operatórias de osteossarcoma sem metástase e com adriamicina como único agente quimioterápico e descobriram que os tumores com expressão de Pgp tinham um mau prognóstico devido à resistência à adriamicina.
Serra et al [18] mostraram que níveis elevados de expressão de Pgp combinados com grandes tumores de tamanho e baixa idade de início sugeriram uma alta taxa de recorrência de tumores. Estudos recentes descobriram que os osteosarcomas co-expressores dos genes Pgp e Rb têm um mau prognóstico [19]. mutações e inactivação do gene P53 afectam não só a ocorrência, desenvolvimento e prognóstico do osteosarcoma, mas também a eficácia da quimioterapia no osteosarcoma.
Alguns estudos mostraram que a eliminação do gene P53 é um indicador útil da resistência à quimioterapia no osteossarcoma, e outros estudos mostraram que o gene P53 e a eliminação do wtp53 de novo estão associados à resistência cisplatina no osteossarcoma humano [20]. Doses elevadas de MTX desempenham um papel importante na quimioterapia do osteossarcoma e a resistência ao MTX é um factor importante no mau prognóstico do osteossarcoma. Os portadores de folato reduzido (RFC), que transportam MTX através da membrana para as células, tornaram-se um novo ponto de vista para a resistência ao tumor. Hattinger et al. encontraram num estudo das linhas celulares da variante resistente ao MTX de Saos-2 que a expressão do gene RFC era significativamente numa linha celular de variante resistente ao MTX Saos-2 e correlacionada com o grau de resistência ao MTX.
Meschini et al [22] descobriram que o alcalóide dimérico (Voacamine) induziu significativamente a retenção intracelular da adriamicina e concentrou a sua distribuição no núcleo, sugerindo o valor da substância natural Voacamine no osteossarcoma multirresistente. O fenómeno da resistência multi-droga mediada por proteínas como a glicoproteína (Pgp), proteína associada à resistência multi-droga (MRP), proteína de resistência pulmonar (LRP), DNA topoisomerase II (TOPO II), proteína de choque térmico (HSP) e proteína de resistência mamária (BCRP) e os seus mecanismos estão a ser gradualmente compreendidos, e espera-se que a detecção ou modulação destas proteínas possa orientar a quimioterapia individualizada no osteossarcoma, no entanto No entanto, devido ao grande número de proteínas multi-resistentes e interacções pouco claras, é evidente que os objectivos acima referidos não podem ser plenamente alcançados.
3. tratamento de osteossarcoma com preservação de membros
Com a melhoria da eficácia quimioterápica, a cirurgia de preservação de membros tornou-se o tratamento padrão para o tratamento cirúrgico do osteossarcoma do membro. A emergência de uma reimplantação inactivada de segmentos tumorais, osso aloenxerto, enxerto de fíbula com pontas vasculares, prótese à base de tumor, prótese composta e prótese extensível substituíram a amputação tradicional; com a melhoria contínua e o desenvolvimento do fim do tratamento, o âmbito de adaptação da cirurgia de preservação de membros está a expandir-se, para o osteossarcoma de fase IIB, osteossarcoma pediátrico, e Alguns estudiosos também fizeram estudos relevantes sobre a preservação de membros para pacientes com fracturas patológicas de osteossarcoma, mas a preservação de membros deve ser cuidadosamente considerada.
3 .1 Métodos de preservação dos membros
Suk et al. embeberam o osso ressecado do tumor em solução salina a 65oC durante 30 min, inactivaram-no e depois reconstruíram o membro afectado com cimento ósseo e prótese metálica, resultando em fractura óssea inactivada em 2 dos 12 casos e não união óssea em apenas 1 caso, sem recidiva local. Três dos pacientes tinham fracturas ósseas inactivadas, dois tinham reabsorção óssea e não houve recidiva local.
O osso alogénico congelado tem sido utilizado para reparar defeitos ósseos e restabelecer a função articular após ressecção de segmentos tumorais devido à sua boa estrutura natural, morfologia, força, osteocondutividade, baixa imunoreactividade e forte capacidade de cura com o osso hospedeiro. Contudo, a activação do processo de substituição após o enxerto ósseo do aloenxerto é lenta em doentes com osteossarcoma, e é difícil conseguir a substituição completa de grandes segmentos de osso cortical do aloenxerto, e pode ocorrer degeneração e reabsorção pós-operatória da superfície articular, com força óssea limitada e cicatrização com osso natural. ou a extremidade proximal da tíbia doadora é fixada juntamente com uma haste em forma de vara da prótese artificial, e toda a prótese composta é estabilizada principalmente pela haste medular.
As vantagens das próteses compostas aloenxerto incluem a capacidade do osso aloenxerto de sarar com o osso hospedeiro, reduzindo assim as tensões rotacionais na articulação com a prótese, e o osso aloenxerto proporcionando uma boa fixação do tecido e facilitando a estabilidade do joelho.
A Prótese Personalizada tem um sistema padronizado de componentes que permite ao cirurgião seleccionar o componente de tamanho certo para a situação específica sem ter de se preocupar com a extensão da remoção do tumor ósseo devido às limitações de tamanho da prótese. A prótese está disponível nas versões femoral distal e tibial proximal e inclui um planalto de polietileno tibial, pontos de fixação do dispositivo extensor e outros desenhos. Esta prótese tem a vantagem de uma boa estabilidade e de suportar um peso pós-operatório precoce.
Malo et al [29] compararam uma prótese de dobradiça rotativa não cimentada com uma prótese de dobradiça rotativa cimentada, sendo o sítio do tumor o fémur distal. 31 pacientes foram implantados com uma prótese de dobradiça rotativa não cimentada e 25 pacientes com uma prótese de dobradiça rotativa cimentada. A função pós-operatória foi muito mais elevada no grupo da prótese de dobradiça rotativa cimentada do que no grupo da prótese de dobradiça rotativa não cimentada.
As primeiras próteses foram fixas com dobradiças, mas o aparecimento posterior de próteses rotativas com dobradiças provou ser superior às primeiras dobradiças fixas; o exercício funcional anterior com próteses cimentadas pode ter contribuído para os escores funcionais mais elevados no grupo das próteses rotativas com dobradiças cimentadas. Em termos de estudos de acompanhamento de sobrevivência, Zeegen et al. acompanharam 141 pacientes com uma prótese modificada e descobriram que 88% não necessitavam de revisão aos 3 anos e 76% não necessitavam de revisão aos 5 anos, com recorrência de tumores locais, infecção e afrouxamento como factores de risco independentes para falha de prótese.
Springer et al. relataram 69 pacientes tratados com próteses do tipo dobradiça rotativa (75,2 meses de seguimento), dos quais 23 (33%) tiveram pelo menos uma complicação e nove joelhos foram submetidos a uma segunda operação. A complicação mais comum foi a infecção profunda (14,5%), seguida de disfunção da extensão do joelho (13%) e disfunção protética (10%), e apesar das complicações, a As taxas de satisfação dos pacientes foram geralmente elevadas (81% mais satisfeitas ou muito satisfeitas).
Brickels et al [32] acompanharam 110 pacientes com esta prótese num estudo multicêntrico conjunto, mostrando uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 93% e uma taxa de sobrevivência de 10 anos de 88%, sem diferença significativa nas taxas de sobrevivência em comparação com as das próteses convencionais de substituição total do joelho. Houve uma elevada incidência de complicações causadas por factores mecânicos, que puderam ser resolvidas através de mais cirurgias.
Fan et al. trataram 176 pacientes com tumores ósseos malignos do membro com antenas de microondas inseridas para induzir inactivação hipertérmica in situ. a quimioterapia foi administrada antes e depois da cirurgia, com um seguimento médio de 49 (24-96) meses após a cirurgia e uma taxa de sobrevivência global de 73,9%. os resultados sugerem que este método pode ser usado como um dos métodos de preservação de membros para tumores malignos do membro. Chen et al. usaram fíbula livre com vasos sanguíneos para reconstruir o tumor complexo após a ressecção do Gebert et al [35] utilizaram um enxerto de fíbula com vasos como reconstrução biológica para reparar um grande defeito ósseo segmentar com 31% de hipertrofia da fíbula e as principais complicações foram fractura, pseudartrose, atraso na cicatrização da incisão e lesão nervosa transitória, com taxas de complicação e reoperação aceitáveis.
A escolha do método de preservação dos membros depende em grande parte da extensão do tumor, da idade do doente, da experiência do cirurgião, da situação financeira do doente, do tratamento subsequente, e dos desejos do doente. Uma boa compreensão das indicações e contra-indicações da cirurgia é a chave do sucesso. Por exemplo, invasão tumoral de nervos vasculares importantes, excisão tumoral incompleta, ossos imaturos, fracturas patológicas, metástases tumorais distantes, más condições de pele e infecção são todas contra-indicações à cirurgia de preservação dos membros.
3.2 Preservação dos membros nas crianças.
O tratamento de preservação de membros para o osteosarcoma das extremidades em crianças é susceptível de provocar uma série de complicações como a desigualdade de membros que afecta a marcha normal, causando inclinação pélvica, escoliose, danos nas articulações devido a stress anormal, etc. A realização de tratamento de preservação de membros para tumores ósseos malignos em crianças ainda é controversa [36], e o tratamento de preservação de membros em crianças é um grande problema no tratamento de preservação de membros para tumores ósseos, e a resolução da desigualdade de membros após cirurgia de preservação de membros é um ponto quente no tratamento de preservação de membros nos últimos anos.
Kunta et al[37] acompanharam 43 crianças com idades compreendidas entre os 4 meses e os 13 anos durante uma média de 6 anos. 81% das crianças eram adequadas para a preservação dos membros, e a adequação da preservação dos membros dependia da extensão da invasão tumoral, fase e resposta à quimioterapia neoadjuvante. Na gestão da epífise, Manfrini et al[38] sugeriram que a preservação do membro com preservação da epífise era viável se a RM pré-operatória não revelasse invasão epifisária, enquanto Jesus-Garcia et al[39] descobriram que num estudo de 25 crianças (14 homens e 11 mulheres) com 4-17 anos de idade com osteossarcoma não resolvido da placa epifisária, o exame radiológico mostrou invasão tumoral da placa epifisária em apenas 11 casos e o exame histológico Isto demonstra que a placa epifisária não é uma barreira ao crescimento de tumores e sublinha a necessidade de cautela na preservação da placa epifisária durante a cirurgia de reparo de membros.
A colocação de próteses extensíveis para reparar defeitos ósseos após a ressecção de tumores ósseos malignos em crianças pode evitar desigualdades subsequentes nos membros. Indicações para próteses alongáveis são osteosarcoma ou outros tumores ósseos malignos sem metástases distantes, bradicinesia esperada >2cm, e crianças de 5-15 anos (demasiado jovens para complicações), que podem ser substituídas por uma prótese ressecada tumoral numa só fase.
A prótese alongável pode ser amplamente dividida em prótese invasiva alongável e prótese não invasiva alongável, a primeira requer múltiplas cirurgias para alongar a prótese, a segunda, como a prótese phenix, os seus principais componentes incluem haste de prótese de titânio, estrutura de tubo composto, mola de compressão de três partes, o mecanismo de alongamento da prótese está sob a acção do campo magnético externo, liberta a mola de compressão, confiando na sua reserva de energia potencial para retirar a haste da prótese do tubo composto, de modo a O comprimento do alongamento depende da conformidade dos tecidos moles e da pressão armazenada na mola dentro da prótese, e para evitar danos nervosos e vasculares, o comprimento de cada alongamento deve ser inferior a 2 cm.
Gitelis et al. relataram um total de 58 alongamentos da prótese ao longo de uma média de 24,8 meses em 14 pacientes, com um alongamento médio de 8,5 mm por alongamento e um alongamento médio de 38 mm por paciente; Neel et al. acompanharam 15 crianças com reconstrução de preservação de membros fenix após ressecção do osteossarcoma ao longo de 21,5 meses, com um total de 60 alongamentos, com um alongamento médio de 8,5 mm por alongamento. sistema de pontuação pós-operatório de osteosarcoma, a função do joelho foi alcançada a 90%.
As principais complicações das próteses extensíveis são infecção, embolia arterial pós-operatória, fractura da prótese, afrouxamento asséptico, falha no alongamento, subsidência e danos nos componentes internos. Foi relatado que 25% das próteses extensíveis requerem revisão após 5 anos e as principais razões para a revisão são infecção, recorrência de tumores, falha da função da prótese e afrouxamento asséptico. Além disso, foi também relatado que a ruptura secundária da placa de crescimento pode ocorrer após a preservação do membro com próteses extensíveis. No caso do fémur distal, por exemplo, a colocação da prótese pode causar danos na placa de crescimento da tíbia distal, o que, por sua vez, pode levar a um desequilíbrio de crescimento, levando à angulação do membro e eventual afrouxamento da prótese.
Com o avanço da investigação clínica e básica, o tratamento do osteosarcoma irá romper o actual planalto, e a nova terapia genética, terapia direccionada, terapia anti-tumor, bem como a resolução de problemas de resistência aos medicamentos contra tumores, irá fornecer métodos novos e mais eficazes para o tratamento de tumores, beneficiando, em última análise, a humanidade.