A taxa de incidência de cancro do estômago e cancro colorrectal está entre os dez tumores mais comuns na China. Informações estrangeiras mostram que as taxas de incidência de metástases hepáticas de cancro gástrico, metástases hepáticas de cancro colorrectal e metástases pulmonares de cancro colorrectal são de 4%~14%, 50%~75% e 10%~25% respectivamente. Devido à enorme base populacional na China, os casos metastáticos acima referidos são comuns. Como devem os clínicos compreender devidamente a situação destas doenças e como seleccionar uma estratégia de tratamento razoável?
A escolha da estratégia de tratamento de terceira linha após o fracasso do tratamento de primeira e segunda linha para o cancro colorrectal metastático também atormenta muitos clínicos. Novos medicamentos, protocolos e tecnologias melhoraram o tempo de sobrevivência e a qualidade de vida dos pacientes. Para tal, convidámos especialistas de renome no campo da oncologia gastrointestinal na China a explicar os últimos desenvolvimentos nestas áreas para referência dos nossos leitores.
O cancro gástrico é a quarta malignidade mais comum no mundo, com cerca de um milhão de novos casos por ano. Está em 2º lugar na taxa de mortalidade de tumores em homens e 4º em mulheres. É bem conhecido que a adequação do controlo local é fundamental para o tratamento do cancro gástrico. A incidência de metástases hepáticas em doentes com cancro gástrico primário varia de 4% a 14%. Actualmente, as metástases hepáticas do cancro gástrico ainda são incuráveis e a taxa de sobrevivência dos doentes em 5 anos é de apenas 10%. Como tratar razoavelmente as metástases hepáticas do cancro gástrico com cirurgia, radioterapia e quimioterapia isoladamente ou em combinação é o foco da atenção dos médicos. Este artigo analisa o estado actual e os últimos avanços no tratamento das metástases hepáticas do cancro gástrico.
Tratamento cirúrgico: adequado para aqueles que podem ser completamente ressecados Taxa elevada de recidiva intra-hepática
Quando ocorrem metástases hepáticas de cancro gástrico, estas são frequentemente acompanhadas por disseminação peritoneal, metástases linfonodais ou invasão directa de outros órgãos pelo tumor, pelo que os relatos de ressecção de metástases hepáticas de cancro gástrico são raros. Em contraste com o cancro colorrectal, as metástases hepáticas na grande maioria dos cancros gástricos tendem a indicar que a doença se espalhou extensivamente. Alguns relatórios mostram que as metástases hepáticas podem ser ressecadas electivamente em apenas 1 em 5 de todos os pacientes com metástases hepáticas de cancro gástrico. As taxas de sobrevivência após ressecção hepática são relativamente pobres, com recidivas intra-hepáticas a ocorrer em 2/3 dos doentes. Uma taxa de recorrência tão elevada dentro de 2 anos após a cirurgia implica que as potenciais metástases intra-hepáticas podem estar presentes no momento da hepatectomia. Poucos estudos demonstraram que os pacientes têm um melhor prognóstico após a ressecção repetida das metástases hepáticas.
Os principais factores prognósticos na gestão cirúrgica das metástases hepáticas do cancro gástrico incluem a fase do cancro gástrico primário, o número de metástases hepáticas e as margens cirúrgicas. ochiai et al. sugerem que as indicações para a ressecção das metástases hepáticas são: metástases hepáticas simultâneas ou heterocrónicas sem invasão da superfície plasmática no primário gástrico e metástases hepáticas heterocrónicas sem disseminação vascular e linfática no primário gástrico. sakamoto et al. sugerem que as metástases hepáticas únicas e/ou tumorais Sakamoto et al. sugerem que as metástases hepáticas de <4 cm de diâmetro devem ser consideradas para a metástase hepática. Além disso, as metástases hepáticas simultâneas não são uma contra-indicação à ressecção hepática. No que diz respeito às margens cirúrgicas das metástases hepáticas do cancro gástrico, alguns autores acreditam que as margens cirúrgicas positivas devem ser evitadas; outros acreditam que margens cirúrgicas alargadas não indicam um melhor prognóstico clínico.
Cheon et al. não relataram qualquer diferença significativa na sobrevivência do paciente após ressecção radical e paliativa das metástases hepáticas. No entanto, a ressecção cirúrgica das metástases justifica-se se o estágio pré-operatório cuidadoso mostrar que as metástases hepáticas do cancro gástrico podem ser completamente ressecadas. Portanto, a metastasectomia deve ser uma opção de tratamento para pacientes com metástases hepáticas de cancro gástrico.
Dado que a taxa de recorrência de tumores intra-hepáticos após a ressecção de metástases hepáticas de cancro gástrico é de 62% a 79%, o acompanhamento regular do fígado residual após a cirurgia, a observação atenta da recorrência secundária no fígado e a quimioterapia adjuvante pós-operatória são melhores formas de melhorar a sobrevivência. Para a maioria das metástases recorrentes no fígado, a quimioterapia sistémica é geralmente administrada em vez da ressecção cirúrgica secundária.
Quimioterapia sistémica: vale a pena explorar a eficácia de novos medicamentos como o S-1
Muitos medicamentos novos tais como oxaliplatina, paclitaxel, irinotecan e S-1 oferecem opções de tratamento mais eficazes e seguras para pacientes com cancro gástrico avançado. Estudos da Fase II mostraram que 5-FU + ácido folínico de cálcio (CF) em combinação com oxaliplatina tem uma taxa efectiva de 38% a 54% e uma sobrevivência global de 8 a 11 meses com um bom perfil de segurança. A eficiência do paclitaxel para o cancro gástrico avançado foi de 11% a 24%. Outro estudo da fase II mostrou que a eficácia do irinotecano de agente único no tratamento do cancro gástrico era de 20%. Vários regimes de quimioterapia contendo irinotecnia têm mostrado boas taxas de remissão.
S-1 é um agente anticancerígeno oral de derivados fluorouracil que tem as seguintes vantagens sobre 5-FU: (1) a capacidade de manter níveis elevados de sangue e melhorar a actividade anticancerígena; (2) reduz significativamente a toxicidade da droga; e (3) a facilidade de administração. No Japão, o S-1 foi aprovado para o tratamento do cancro gástrico avançado em 1999. No Japão, o S-1 é actualmente utilizado em mais de 80% dos casos de quimioterapia para o cancro gástrico avançado, com uma taxa efectiva de até 44,6%. Os ensaios clínicos de Fase II mostraram que o S-1 tem uma taxa efectiva de 25% a 31% para metástases hepáticas do cancro gástrico.
Um ensaio clínico recente da fase III conduzido pelo Grupo Japonês de Oncologia Clínica (JCOG9912) mostrou que a eficácia do S-1 sozinho não era inferior à do 5-FU sozinho; enquanto a eficácia do irinotecan em combinação com o cisplatina não era superior à do 5-FU sozinho. A análise de subgrupos mostrou que o irinotecan combinado com cisplatina sobrevida significativamente prolongada sem progressão (PFS) e sobrevida global (OS) em doentes com metástases hepáticas ou metástases linfonodais. Além disso, o estudo SPIRITS mostrou que o S-1 em combinação com cisplatina era mais eficaz do que o S-1 sozinho para o tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado, com um OS médio de 13 e 11 meses nos dois grupos, respectivamente. Portanto, o S-1 em combinação com cisplatina tornou-se um dos regimes padrão para o tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado no Japão. um ensaio clínico aleatório controlado de fase III (GC0301/TOP-002) relatado por Imamura et al. não mostrou nenhuma vantagem de eficácia do S-1 em combinação com o irinotecan em comparação com o S-1 apenas. Um ensaio clínico fase II de S-1 em combinação com docetaxel mostrou que o tipo de órgão envolvido e o tipo histopatológico do cancro gástrico não afectou a eficácia do regime, no qual a taxa de remissão global para as metástases hepáticas do cancro gástrico foi de 64,7%.
Além disso, os regimes de quimioterapia para o tratamento do cancro gástrico avançado variam de país para país. Por exemplo, docetaxel + cisplatina + 5-FU é frequentemente utilizado nos EUA, epirubicina + cisplatina + 5-FU ou epirubicina + oxaliplatina + capecitabina na Europa, enquanto a cisplatina + capecitabina é recomendada na Coreia. No entanto, a eficácia dos regimes acima referidos no tratamento das metástases hepáticas do cancro gástrico não foi relatada.
Quimioterapia interventiva: taxas de controlo local mais elevadas
Em comparação com a quimioterapia sistémica intravenosa, intervenções hepáticas como a quimioterapia de infusão de artérias hepáticas (IACH) e a quimioterapia de embolização de artérias hepáticas podem aumentar significativamente as concentrações locais de fármacos no fígado com baixas toxicidades sistémicas e uma qualidade de vida mais elevada para os pacientes. O efeito de primeira passagem de agentes quimioterápicos normalmente utilizados, tais como 5-FU e cisplatina no fígado, é significativo. Estudos demonstraram que a absorção hepática de 5-FU pode atingir 95% quando administrada através da artéria hepática. Se a dose local do fármaco for aumentada, a absorção do fármaco por órgãos extra-hepáticos pode ser significativamente reduzida, reduzindo assim os efeitos tóxicos sistémicos.
Na China, alguns estudiosos relataram que a eficiência global da intervenção arterial hepática no tratamento das metástases hepáticas pode atingir 50%. Estudos estrangeiros mostraram que a eficiência da quimioterapia de embolização arterial com microesferas solúveis de amido e mitomicina C após infusão arterial de cloridrato de epirubicina chegou a 62,5%. Embora a intervenção hepática seja eficaz na redução da recorrência local no fígado, o efeito na recorrência sistémica e na sobrevivência a longo prazo do paciente não foi relatado. Portanto, para pacientes com metástases hepáticas de cancro gástrico, tem sido sugerido que a perfusão da artéria hepática deve ser realizada em simultâneo com a quimioterapia sistémica.
Ablação por radiofrequência: principalmente adequada para metástases <5 cm
Sob visão directa, ultra-som ou orientação de TAC, a ablação por radiofrequência (RFA) é uma técnica em que os eléctrodos de radiofrequência são inseridos no local do tumor e o tecido tumoral é energizado com oscilação iónica e geração de calor por fricção, aumentando assim a temperatura da área tumoral e causando a necrose do tecido tumoral para obter o tratamento. As vantagens desta técnica são que o dispositivo é portátil, o diâmetro do eléctrodo é pequeno, pode ser executado percutaneamente ou de forma grumosa, é barato, e é fácil de promover; a desvantagem é que o alcance da ablação é pequeno.
Yamakado et al. realizaram um estudo prospectivo para avaliar a eficácia da quimioterapia de infusão de artérias hepáticas versus ablação por radiofrequência no tratamento das metástases hepáticas do cancro gástrico. Um total de sete pacientes com cancro gástrico sem metástases extra-hepáticas foram inscritos e todos receberam ablação por radiofrequência das metástases hepáticas. Os resultados mostraram uma necrose completa do tecido tumoral e o tempo médio de sobrevivência dos pacientes foi de 16,5 meses. Portanto, a ablação por radiofrequência pode ser um tratamento paliativo eficaz para pacientes com metástases hepáticas de cancro gástrico que são difíceis de tratar cirurgicamente. O tamanho das metástases hepáticas é o factor mais importante para determinar se a ablação local está completa ou não. Acredita-se geralmente que o grau de ablação pode ser superior a 90% para metástases <2,5 cm de diâmetro, enquanto que é inferior a 50% para metástases >5 cm de diâmetro. Portanto, a terapia de ablação por radiofrequência é mais adequada para pacientes com metástases de <5 cm de diâmetro. Com o aperfeiçoamento das técnicas de ablação e a actualização do equipamento, o número e a extensão da ablação por radiofrequência serão avançados. Contudo, até à data, não existem estudos com grandes amostras para esclarecer a eficácia, indicações e limitações da ablação por radiofrequência em doentes com metástases hepáticas de cancro gástrico.
Terapia orientada: a eficácia da quimioterapia combinada continua por provar
Nos últimos anos, as terapias orientadas têm sido cada vez mais utilizadas em casos malignos. Os medicamentos alvo incluem principalmente anticorpos monoclonais que visam certos marcadores específicos, medicamentos que visam certos oncogenes e marcadores genéticos de células cancerígenas, bloqueadores dos receptores dos factores de crescimento e medicamentos angiogénicos anti-tumorais.
Bevacizumab é um anticorpo monoclonal humano recombinante contra o receptor do factor de crescimento endotelial vascular e foi demonstrado em estudos anteriores para melhorar a sobrevivência em vários tumores sólidos em combinação com quimioterapia. manish et al. conduziram um estudo clínico multicêntrico fase II em doentes com cancro gástrico metastático ou esofagogástrico combinado para avaliar a eficácia da combinação de irinotecano, cisplatina e bevacizumab. Os resultados mostraram que os doentes conseguiram melhorias significativas nas taxas de remissão, no tempo de progressão da doença (TTP) e na sobrevivência global, com um aumento de 75% no TTP em comparação com os controlos históricos. Assim, os investigadores concluíram que bevacizumab em combinação com quimioterapia pode tratar com segurança os cancros gástricos metastásicos e os cancros esofagogástricos combinados.
O Cetuximab é um inibidor que visa o receptor do factor de crescimento epidérmico. Foi realizado um estudo clínico fase II do cetuximab em combinação com o regime FOLFIRI para o tratamento dos cancros da união gástrica e esofagogástrica avançada. Os resultados mostraram que o regime de combinação teve um efeito sinérgico em pacientes com cancro gástrico avançado, sendo o efeito adverso mais significativo a neutropenia. Trastuzumab é um anticorpo monoclonal humano que visa o Her-2, e estudos têm sugerido que o trastuzumab em combinação com quimioterapia pode ser utilizado em doentes com cancro gástrico avançado Her-2-positivo. No entanto, a utilização e indicações destes medicamentos visados em doentes com metástases hepáticas de cancro gástrico precisam de ser mais investigadas.
Conclusão
A melhor opção de tratamento para pacientes com cancro gástrico com metástases hepáticas mas não com disseminação peritoneal e metástases de outros locais continua a ser controversa. Após cuidadosa avaliação pré-operatória, a cirurgia pode ser oferecida se o operador considerar viável a ressecção completa das metástases hepáticas. As metástases hepáticas simultâneas não são necessariamente uma contra-indicação à hepatectomia.
S-1 pode ser utilizado sozinho ou em combinação com cisplatina para quimioterapia sistémica de metástases hepáticas do cancro gástrico. A quimioterapia de perfusão arterial hepática e a quimioterapia de embolização arterial hepática podem aumentar o controlo local da doença e reduzir os efeitos adversos sistémicos. Embora a ablação por radiofrequência seja conveniente e segura para o tratamento das metástases hepáticas do cancro gástrico, requer que as metástases sejam <5 cm. Com a melhoria dos instrumentos de ablação por radiofrequência, esta indicação será ainda mais alargada. Embora os medicamentos visados estejam a tornar-se cada vez mais importantes no tratamento de tumores, a sua combinação com a quimioterapia no tratamento das metástases hepáticas do cancro gástrico é ainda inconclusiva.
Com o rápido desenvolvimento da tecnologia de imagem, as metástases hepáticas podem ser detectadas precocemente através de PET-CT e outros exames, e uma intervenção atempada e precoce conduzirá a um melhor prognóstico para os pacientes. No futuro, através da análise de dados clínicos e dados de acompanhamento de uma grande amostra de metástases hepáticas de cancro gástrico, espera-se explorar o melhor plano de tratamento para diferentes tipos de metástases hepáticas de cancro gástrico e melhorar a sobrevivência e a qualidade de vida dos pacientes.