Nos últimos anos, tem persistido controvérsia sobre o tratamento de manutenção dos antipsicóticos.
Por um lado, a maioria dos psiquiatras que trataram pacientes gravemente debilitados não têm dúvidas sobre a eficácia e a necessidade de um tratamento antipsicótico a longo prazo, a fim de evitar a recidiva dos sintomas ;
Por outro lado, estes pontos de vista parecem ser minados por estudos recentes, a que alguns comentadores psiquiátricos se agarraram, argumentando contra o uso a longo prazo de antipsicóticos e até afirmando que pioram o estado mental e a apresentação clínica dos doentes esquizofrénicos a longo prazo.
Este artigo não é uma vasta revisão da literatura de décadas sobre tratamento antipsicótico; é antes um comentário sobre alguns estudos recentes e interpretações controversas na literatura. Defendo que a interpretação destes estudos complexos requer uma compreensão profunda da concepção dos estudos médicos: tanto os factores psicofarmacológicos como os numerosos factores de confusão podem ter um impacto nos resultados do tratamento.
Infelizmente, alguns comentadores psiquiátricos que não têm formação médica continuam a determinar cegamente que os psiquiatras prescrevem antipsicóticos a longo prazo em detrimento dos seus pacientes.
Psicose primária: melhores taxas de cura com a descontinuação da medicação?
O tratamento antipsicótico a longo prazo deve ser analisado caso a caso, e não como uma generalização. Há menos padrões de ouro, estudos aleatórios e estudos controlados por placebo do que poderíamos pensar, e há sempre múltiplas interpretações dos resultados dos estudos disponíveis.
No entanto, o meu principal argumento – e acredito que a maioria dos estudos de esquizofrenia a longo prazo e aleatorizados apoiarão o argumento – é que o tratamento antipsicótico é útil na prevenção de recaídas. Alguns dados sugerem que o grupo antipsicótico de manutenção mostrou melhor “qualidade de vida” do que o grupo de descontinuação; não há provas convincentes de que o tratamento de manutenção conduza ao agravamento da esquizofrenia ou doenças relacionadas, ou a piores resultados clínicos, do que a descontinuação.
Estudo de Lex Wunderink
Dados recentes do Dr. Lex Wunderink sugerem que o tratamento AP a longo prazo pode fazer mais mal do que bem. De facto, Wunderink e colegas compararam as taxas de recaídas nos grupos de redução/descontinuação de dose (DR) e tratamento de manutenção (MT) durante um seguimento de 7 anos de pacientes com psicose do primeiro episódio (FEP). Após 6 meses de alívio dos sintomas, os pacientes foram aleatoriamente atribuídos aos grupos DR e MT durante 18 meses de tratamento. No final do ensaio, o médico organizou um programa de tratamento de seguimento.
O principal resultado do ensaio foi a taxa de recuperação, com a recuperação definida como satisfazendo os critérios de remissão de sintomas e funcionais. Como previsto por muitos psiquiatras, os pacientes do grupo da dose reduzida/descontinuação (DR) tiveram uma taxa de recidivas significativamente mais elevada do que o grupo do tratamento de manutenção (MT) após 18 meses de tratamento de grupo. Contudo, no seguimento de 7 anos, resultados inesperados produziram uma taxa de cura significativamente mais elevada no grupo DR do que no grupo MT (40,4% vs. 17,6%). Esta descoberta parece sugerir que o tratamento de manutenção da PA a longo prazo pode ser prejudicial aos doentes com esquizofrenia do primeiro episódio.
Contudo, como salienta o perito em esquizofrenia Joseph M. Pierre, MD, esta conclusão não é rigorosa.
Em primeiro lugar, a maioria dos pacientes do grupo DR no ensaio estavam a receber PA apesar de estarem numa dose baixa;
Em segundo lugar, como o Dr Pierre explicou, “…embora a atribuição inicial do grupo de tratamento tenha sido aleatória, o ajustamento da dose no segundo grupo após o ensaio dependia do julgamento provisório do psiquiatra com base na resposta clínica”.
Por outras palavras, este não foi um estudo verdadeiramente aleatório. Em vez de dizer que o tratamento AP agravou a doença, é mais provável que: quando os pacientes vêem os seus médicos a baixar a dose, sintam que é porque o tratamento anterior funcionou; inversamente, quando os pacientes vêem os seus médicos a manter o tratamento com dose elevada, sintam que é porque o tratamento anterior foi ineficaz.
Como disse o Dr. Pierre, “…este estudo não criou um grupo de controlo para comparar a diferença entre manutenção e descontinuação, como tinha sido criado para o grupo de alta dose versus o grupo de baixa dose”. Na melhor das hipóteses, as descobertas do Dr. Wunderink podem sugerir que “menos é mais” para pacientes com psicose do primeiro episódio; por outras palavras, baixar a dose de PA tem mais probabilidades de resultar em taxas de recuperação mais elevadas e num melhor funcionamento social para os pacientes do que manter uma dose elevada. O estudo não confirma uma relação causal clara entre a manutenção a longo prazo da PA e taxas de cura mais fracas.
A verdade: alto risco de descontinuidade
Além disso, num recente estudo aberto, não randomizado e prospectivo da descontinuação da PA em doentes com psicose do primeiro episódio, os investigadores espanhóis descobriram que a descontinuação estava significativamente associada à recidiva da psicose. A taxa de recaída foi de 31,8% (7/22) no grupo de manutenção.
Após a ocorrência de recaída, o reinício da medicação pode consolidar a eficácia para reduzir a taxa de recidiva. Sem dúvida, a falta de um desenho aleatório, o tamanho relativamente pequeno da amostra e o facto de os analistas não terem sido cegos ao estado de medicação constituem as principais limitações deste estudo – mas os resultados ainda não apoiam a alegação de que o tratamento com PA de manutenção piora o resultado final de um único episódio psicótico.
Esquizofrenia do primeiro episódio: é melhor usar medicação do que não?
É importante notar que apenas uma proporção de pacientes com psicose do primeiro episódio é esquizofrénica no início, e que normalmente a esquizofrenia tem um curso longo e é crónica na apresentação. E há muitas perturbações psicóticas bastante transitórias que nunca se repetem, tornando desnecessário o tratamento da PA a longo prazo. Então o que nos diz a literatura recente sobre a relação entre o tratamento da PA e as taxas de recidivas em doentes com esquizofrenia?
O estudo de Martin Harrow
Os opositores da medicação de longa duração AP citam frequentemente a investigação do Dr. Martin Harrow e colegas. Durante um período de 20 anos, Harrow e colegas seguiram 139 pacientes com esquizofrenia em medicamentos antipsicóticos e, surpreendentemente, Harrow descobriu que os pacientes que deixaram de tomar a sua medicação estavam menos doentes e tinham taxas de cura significativamente mais elevadas em comparação com aqueles que mantiveram a sua medicação.
Especificamente, mais de 70% dos pacientes com esquizofrenia em terapia com prescrição AP em curso continuaram a ter sintomas psicóticos pelo menos quatro das seis avaliações no seguimento subsequente de mais de 20 anos.
Longitudinalmente, os pacientes com esquizofrenia que não estavam a tomar antipsicóticos tiveram significativamente menos actividade psicótica em comparação com os que estavam a tomar medicamentos (p<0,05). Isto levou Harrow e outros a sugerir um "paradoxo da recuperação", em que os antipsicóticos são eficazes a curto prazo, mas perdem a sua eficácia a longo prazo.
Mais especificamente, os autores do estudo concluíram que “…o tratamento antipsicótico não eliminou ou reduziu a frequência dos episódios psicóticos em doentes com esquizofrenia, nem reduziu a gravidade dos episódios subsequentes, embora seja difícil tirar conclusões definitivas sobre os efeitos do tratamento em estudos puramente naturalistas ou observacionais”.
A última frase é crucial. Como Pierre salientou: os pacientes do estudo Harrow – como os do estudo Wunderink – não foram aleatorizados. Os próprios pacientes podiam decidir se queriam ou não continuar a medicação. Isto significa que os pacientes com sintomas mais ligeiros podem “auto-seleccionar” para deixar de tomar a sua medicação, enquanto que aqueles com sintomas mais graves podem ser vistos como tendo um resultado pior – e optar por continuar a sua medicação.
Assim, o estudo de Harrow não demonstrou que o tratamento da PA a longo prazo piora inerentemente os resultados clínicos. Como o Dr Pierre salientou, é mais provável que o tipo e a gravidade dos sintomas dos pacientes tenham determinado se eles e os seus médicos optaram por continuar a medicação. Portanto, ao analisar o estudo de Harrow, alguns oponentes ao tratamento AP podem ter entendido mal a relação de causa-e-efeito.
O estudo de Sohler
Outra peça de literatura citada pelos oponentes do tratamento AP a longo prazo é uma revisão de 2015 de Sohler e colegas. Os autores analisaram dados para relatórios publicados em 18 países anglófonos entre 1947 e 2010. Os autores compararam os resultados dos pacientes tratados com PA com os não tratados com PA com um seguimento mínimo de 2 anos. Este estudo foi concebido para testar a hipótese de que “…pacientes com esquizofrenia que estão cronicamente expostos à terapia com AP têm resultados piores do que os pacientes com esquizofrenia que não estão expostos à terapia com AP”.
Devido a “falhas inevitáveis de concepção do estudo” na análise dos dados, os autores concluem que os dados publicados “não testam adequadamente esta hipótese”. E acrescenta, “…estes dados também não validam adequadamente que o tratamento AP a longo prazo alcance resultados melhores do que a média”. Esta é certamente uma conclusão decepcionante para os clínicos com autoridade de prescrição de AP, contudo, este estudo pelo menos não prova que o tratamento da AP a longo prazo é prejudicial ao prognóstico dos doentes com esquizofrenia. Os autores afirmam claramente, “O nosso estudo não apoia a hipótese de que o tratamento AP a longo prazo cause uma deficiência”.
A verdade: a medicação é muito melhor do que nenhum medicamento
De facto, dados de outras fontes sugerem que o tratamento da PA a longo prazo melhora significativamente o resultado da esquizofrenia. Por exemplo, o Professor Stefan Leucht e colegas fizeram a seguinte experiência para estudar as taxas de recaídas em doentes com esquizofrenia ou psicose esquizoide que receberam medicação antipsicótica ou placebo, respectivamente. Os investigadores analisaram 65 ensaios controlados aleatorizados (RCT) envolvendo 6493 participantes de 1959 a 2011. Concluíram que “…a eficácia dos antipsicóticos no tratamento de manutenção da esquizofrenia é clara.
Os antipsicóticos foram significativamente mais eficazes do que placebo na prevenção de recaídas aos 7-12 meses”. Em média, 27% dos pacientes com medicação recaíram, em comparação com 64% no grupo placebo. Além disso, apenas 10% dos pacientes do grupo de tratamento foram readmitidos no hospital em comparação com 25% no grupo placebo. Houve também uma maior qualidade de vida para os participantes que continuaram a utilizar a medicação. Naturalmente, os autores observam: “Este ‘benefício’ deve ser ponderado contra os efeitos secundários dos antipsicóticos, incluindo sedação, aumento de peso, e distúrbios de movimento”.
Mais recentemente, investigadores na China conduziram um estudo prospectivo de 14 anos comparando resultados em 510 pacientes com esquizofrenia que nunca tinham sido tratados com antipsicóticos com aqueles que foram tratados com medicação. De acordo com os resultados de Leucht, os investigadores chineses descobriram que os pacientes do grupo tratado tinham taxas de remissão parcial ou completa significativamente mais elevadas do que os do grupo não tratado – 57,3 por cento vs. 29,8 por cento. Além disso, os autores concluíram que “…os pacientes do grupo não tratado podem ter piores resultados a longo prazo (por exemplo, elevada mortalidade e sem abrigo) em comparação com os do grupo tratado”. Claro que este também não foi um estudo randomizado, mas mais uma vez não apoia a ideia de que o tratamento AP a longo prazo é prejudicial ao prognóstico da esquizofrenia.
As drogas causam recaída + flagelo no cérebro?
Os críticos apontam por vezes que uma aparente recaída numa pessoa com esquizofrenia não representa uma verdadeira recaída da doença primária. Em vez disso, afirmam que é uma simples “reacção de retirada” causada por uma hipersensibilidade dos neurónios dopaminérgicos quando os antipsicóticos são subitamente parados. Contudo, quando olhamos para trás para o momento da recaída, vemos que a recaída ocorre geralmente vários meses após a interrupção da medicação.
Isto é inconsistente com a maioria dos sintomas de abstinência de drogas que conhecemos, que normalmente ocorrem dentro de algumas semanas após a descontinuação abrupta. Portanto, a “reacção de retirada/reacção de hipersensibilidade” parece ainda ser uma hipótese teórica de recaída psicótica.
Ao mesmo tempo, alguns estudos discutiram a possibilidade de os antipsicóticos poderem causar mudanças estruturais em certas regiões do cérebro, levando os críticos a alertar para os “danos cerebrais” causados por estes medicamentos. De facto, alguns dados de ressonância magnética mostram uma associação entre o tratamento AP e a redução da matéria cinzenta cortical em doentes esquizofrénicos em comparação com os controlos não medicados e normais. Estes resultados ainda são válidos dada a incerteza da interpretação da ressonância magnética. No entanto, o seu significado clínico não é claro.
Isto porque, mesmo que nunca tratada com AP, a própria esquizofrenia está associada a muitas anomalias cerebrais, tais como uma redução progressiva das células cerebrais. Por exemplo, num estudo, foram demonstradas reduções significativas no volume de matéria cinzenta no lóbulo frontal, giro cingulado, lóbulo temporal e outras regiões cerebrais em doentes com esquizofrenia que não foram tratados com antipsicóticos.
Além disso, Lesh e colegas descobriram que embora o tratamento antipsicótico de curto prazo estivesse associado ao desbaste cortical pré-frontal, o tratamento também melhorou a pontuação dos pacientes no teste operacional contínuo (AX-CPT). Os autores concluem que os resultados precisam de ser tratados com cautela, “…para a interpretação de alterações neuroanatómicas que estão associadas a potenciais efeitos adversos sobre o funcionamento cerebral”.
Na minha opinião, é necessária mais investigação para abordar esta questão complexa e os riscos neurológicos dos medicamentos (incluindo a deficiência motora) devem ser plenamente considerados a par dos benefícios dos medicamentos quando se aplica o tratamento antipsicótico. Sempre que o tratamento a longo prazo com AP estiver a ser considerado, são essenciais discussões detalhadas com os doentes e/ou os seus tutores sobre o consentimento informado.
Resumindo
Os resultados de estudos recentes sobre o tratamento antipsicótico a longo prazo são inconsistentes ou inconclusivos; contudo, pessoalmente, acredito que a preponderância das provas sugere que o tratamento a longo prazo com PA é benéfico para pacientes com esquizofrenia. Não há dúvida de que tanto a literatura como a experiência clínica apontam para o risco de interromper o tratamento da PA para muitos doentes com esquizofrenia crónica.
Dito isto, os comentadores psiquiátricos têm razão em chamar a atenção para o mau uso e abuso dos PA, dentro de certos contextos e populações. De facto, estes medicamentos estão quase certamente a ser usados em excesso – sem eficácia comprovada – para pacientes com ansiedade geral e insónia, para comportamentos impulsivos em adolescentes, para agitação nos idosos e para pessoas em lares de idosos.
Finalmente, a discussão sobre a utilização de PA a longo prazo deve ser enquadrada no contexto de níveis mais elevados de cuidados médicos, onde os médicos têm de descobrir e manter um equilíbrio de “risco e benefício” ao longo do tempo. Sabe-se que muitos tratamentos médicos comportam riscos óbvios – desde a quimioterapia do cancro até à cirurgia cardíaca. Mas devemos também considerar os riscos de tratamento inexistentes ou inadequados, bem como as taxas de recidiva e mortalidade inerentes à própria doença.
A este respeito, um estudo recente sobre a mortalidade global de doentes com esquizofrenia mostrou uma mortalidade global mais baixa nos grupos de tratamento da PA em doses moderadas e elevadas em comparação com o grupo de tratamento da PA não exposta. Esta é uma descoberta muito estimulante. No entanto: o sofrimento devastador e o sofrimento a longo prazo da esquizofrenia crónica dos doentes é suficiente para fazer do tratamento antipsicótico a longo prazo uma escolha sábia.