proteinose alveolar



Visão geral

Definição.

A proteinose alveolar pulmonar (PAP) é uma doença difusa rara dos pulmões, de etiologia indeterminada, caracterizada pela acumulação de grandes quantidades de substâncias activas de superfície (substâncias semelhantes a fosfolipoproteínas) no lúmen alveolar.

A depuração deficiente das substâncias tensioactivas pelos macrófagos alveolares sob a influência de auto-anticorpos anti-fator estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) [1-2] é a principal causa da patogénese.

Os sintomas são frequentemente ligeiros ou mesmo inexistentes. Quando os sintomas ocorrem, a tosse seca, a falta de ar durante a atividade e a dispneia são relativamente comuns, com sintomas ocasionais como mal-estar e febre baixa.

Classificação

A proteinose alveolar pode ser classificada como espontânea, secundária ou congénita, de acordo com a causa [1].

Espontânea

É também chamada de proteinose alveolar idiopática, proteinose alveolar adquirida e proteinose alveolar primária.

É o tipo mais comum de proteinose alveolar, representando mais de 90% dos casos, e é maioritariamente induzida por autoimunidade.

Secundária

Secundária a outras doenças ou factores, sendo responsável por 5-10% da proteinose alveolar.

Congénita

Uma doença autossómica recessiva que representa aproximadamente 2% da proteinose alveolar.

Patogénese

A proteomalácia alveolar é uma doença rara, de acordo com os dados, cerca de 7 pessoas por 1 milhão de pessoas têm a doença [4].

A idade de início situa-se entre os 30 e os 50 anos, o número de doentes do sexo masculino é aproximadamente quatro vezes superior ao do sexo feminino [3] e 72% dos doentes têm uma história de tabagismo.

Causas

Causas

A etiologia da doença não é totalmente compreendida e, de acordo com os dados disponíveis, é inconsistente entre os diferentes tipos [1,5]. Mais de 90% dos casos são essencialmente auto-imunes [4].

Espontânea

A causa é desconhecida, não há doença generalizada nos membros da família e raramente é acompanhada por outras doenças auto-imunes.

Pensa-se atualmente que se trata de uma doença em que os mecanismos auto-imunes estão envolvidos na patogénese.

Secundária

É frequentemente secundária aos seguintes factores.

Inalação de minerais e produtos químicos: por exemplo, sílica, pó de cimento, pó de alumínio, dióxido de titânio, dióxido de azoto e fibras de vidro [3].

Infecções específicas: por exemplo, Actinomyces, Mycobacterium, Pneumocystis, Cytomegalovirus, etc.

Tumores: frequentemente encontrados em tumores hematológicos, mas também em linfomas agudos.

Outras doenças que causam imunodeficiência: por exemplo, SIDA, doença da gamaglobulina monoclonal, síndrome da imunodeficiência combinada grave.

Transplante de órgãos: por exemplo, doentes com transplante pulmonar.

Congénita

Frequentemente causada por mutações genéticas, ocorre em bebés e crianças pequenas, autossómica recessiva.

Patogénese

A patogénese não é totalmente conhecida.

Atualmente, pensa-se que se deve principalmente à presença de auto-anticorpos anti-fator estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), que reduzem a atividade do GM-CSF, levando a uma maturação deficiente dos macrófagos alveolares e a uma diminuição da capacidade de remoção de substâncias activas de superfície, resultando numa diminuição da remoção de substâncias activas de superfície dos alvéolos, que se depositam no lúmen alveolar e levam à proteomalácia alveolar.

Sintomas

A doença tem frequentemente um início insidioso, e 10-30% dos doentes não apresentam sintomas clínicos no momento do diagnóstico, que apenas se manifestam como anomalias óbvias nas radiografias de tórax encontradas no exame físico. A falta de paralelismo entre os sintomas clínicos e as alterações imagiológicas é uma das características desta doença, que se apresenta frequentemente com alterações exsudativas pulmonares extensas mas com sintomas clínicos ligeiros.

Principais sintomas

No momento da apresentação, os sintomas comuns são a falta de ar após a atividade, tosse seca ou tosse com uma pequena quantidade de expetoração mucosa branca, que pode evoluir para dispneia durante a atividade.

Outros sintomas

Algumas pessoas apresentam fraqueza, perda de peso e manifestações de febre baixa, enquanto a dor torácica e a hemoptise são pouco frequentes.

A hipoxia grave está frequentemente associada a dedos em forma de almofariz e pilão, lábios feridos e hemorragias na retina.

Consulta

Departamento de Medicina

Medicina respiratória

Recomenda-se a consulta do Serviço de Medicina Respiratória quando o doente desenvolve sintomas suspeitos relacionados com o aparelho respiratório, como tosse, expetoração, febre, falta de ar após atividade, dor torácica e hemoptise.

Pediatria

As crianças com sintomas suspeitos devem dirigir-se primeiro ao serviço de Pediatria.

Serviço de urgência

Em caso de dificuldade respiratória grave, dor torácica intensa, hemoptise maciça e outras situações potencialmente fatais, deve dirigir-se atempadamente ao Serviço de Urgência ou ligar para o número de emergência 120.

Preparação para o tratamento médico

Preparação para o tratamento médico: registo, preparação da informação, problemas comuns

Conselhos para procurar tratamento médico

O diagnóstico é difícil e a imagiologia é um forte indicador, pelo que muitas vezes são necessários exames imagiológicos. Evite usar jóias de metal ou vestuário com muitos acessórios.

Deve estar preparado para o facto de o diagnóstico poder não ser confirmado numa única consulta.

Lista de controlo de preparação para uma visita ao médico

É necessário prestar especial atenção ao momento do início dos sintomas, às manifestações especiais, etc.

Quais são os sintomas mais evidentes atualmente? Quando é que apareceram pela primeira vez?

Há aperto no peito e falta de ar após a atividade física?

Existe tosse? É uma tosse seca ou apenas uma pequena quantidade de muco branco?

Existe dispneia?

Existe dor no peito, hemoptise, perda de peso significativa recente ou outro desconforto?

Teve alguma doença crónica anterior que possa ter causado os sintomas de dispneia, tosse, aperto no peito, etc., como bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), insuficiência cardíaca, etc.?

Existem doenças genéticas autossómicas?

Existem tumores do sistema hematológico, por exemplo, leucemia?

Doenças de imunodeficiência, como gamopatia monoclonal, síndrome de imunodeficiência combinada grave, SIDA?

Historial de transplante de órgãos?

Em que tipo de ambiente trabalha e a que quantidade de poeiras está exposto? Há antecedentes de pneumoconiose, etc.

Fuma? Há quanto tempo fuma? Quantos cigarros por dia?

Lista de controlo

Resultados dos exames efectuados nos últimos seis meses, que podem ser levados ao consultório

Análises laboratoriais: análises de sangue de rotina, análises de gases sanguíneos, análises bioquímicas, etc.

Relatório das provas de função pulmonar.

Exames imagiológicos: radiografia do tórax, TAC do tórax ou TAC de alta resolução (TCAR).

Lista dos medicamentos utilizados

Medicamentos utilizados nos últimos 3 meses, se estiverem disponíveis em caixas ou embalagens, trazê-los para o consultório médico

Dado que a doença é secundária a medicação para várias doenças, deve ser fornecida ao médico a seguinte lista de medicamentos utilizados.

Medicamentos antivirais: por exemplo, comprimidos de aciclovir, ganciclovir.

Medicamentos anti-tumorais para o sistema hematológico: por exemplo, doxorrubicina.

Imunossupressores: por exemplo, azatioprina, ciclosporina, merti-macrolide.

Diagnóstico

A história relevante, as manifestações clínicas, os exames laboratoriais, os exames imagiológicos, os exames patológicos e as provas de função pulmonar contribuem para o diagnóstico e para o diagnóstico diferencial.

Base do diagnóstico

antecedentes clínicos

Tabagismo.

História familiar da doença.

Presença de tumores hematológicos, como a leucemia.

Doenças de imunodeficiência, como gamopatia monoclonal, síndrome de imunodeficiência combinada grave, SIDA.

Historial de transplante de órgãos.

Exposição prolongada a vários tipos de poeiras.

Manifestações clínicas

Os sintomas anteriores são apenas sugestivos e não têm valor específico.

Os sinais são escassos, geralmente não há estertores secos ou húmidos em ambos os pulmões, podendo ouvir-se estertores húmidos quando associados a infeção.

Em caso de hipoxia grave, é frequente o aparecimento de dedos das mãos (pés) em forma de pilão, cianose e hemorragia irregular da retina.

Exames laboratoriais

A maioria dos doentes tem hemogramas normais, mas alguns podem ter uma leucocitose ligeira, que pode estar elevada na presença de infeção.

Na presença de hipoxia, a análise dos gases sanguíneos pode mostrar uma diminuição da PaO2 e da SaO2, que pode ser aumentada pelo exercício.

A desidrogenase láctica (LDH) está elevada em 80% dos doentes, na sua maioria de forma ligeira, e o seu nível pode correlacionar-se com a gravidade da doença, mas carece de especificidade.

O perfil isoenzimático da LDH no soro é normal.

Pode ser detectada uma coloração PAS positiva, mas a taxa de falsos-negativos é elevada.

Os níveis séricos de IgG, IgM, IgE e determinados marcadores tumorais (por exemplo, CEA, CA125) podem estar ligeiramente elevados.

Os auto-anticorpos específicos anti-GM-CSF estão presentes no soro da grande maioria dos doentes com proteomalácia alveolar espontânea e são um bom indicador de diagnóstico serológico.

Imagens do tórax

A imagiologia de ambos os pulmões é simétrica e produz alterações relativamente homogéneas, e as alterações na posição do corpo podem causar alterações no desempenho da imagiologia.

Na fase inicial da doença, a radiografia do tórax pode mostrar uma sombra semelhante a um vidro despolido.

Gradualmente, evolui para um esbatimento difuso simétrico do bordo das pequenas sombras nodulares de ambos os lados, principalmente nos 2/3 inferiores do campo pulmonar, espalhando-se para o exterior a partir do hilo, muitas vezes fundido num padrão tipo “borboleta”.

Tem um significado importante para o diagnóstico.

Manifesta-se frequentemente como sombras irregulares em ambos os pulmões, com sinais de insuflação brônquica, bordos claros e nítidos e um contraste acentuado entre as lesões e o tecido pulmonar normal circundante, formando uma alteração semelhante a um “mapa”.

Por vezes, há um aspeto de vidro despolido, com espessamento irregular dos espaços e intervalos interlobulares, mostrando um padrão poligonal de “pedra de calçada” ou “estrada de cascalho” (CPA).

A profundidade da sombra em vidro despolido está relacionada com a quantidade de depósitos de lipoproteínas nos alvéolos, sendo raras as grandes sombras sólidas, exceto em casos de infecções oportunistas.

É de salientar que o edema pulmonar cardiogénico e certas infecções pulmonares (por exemplo, Mycoplasma pneumoniae, cisticercose pulmonar) também podem estar presentes.

Exame patológico

A apresentação é leitosa, espessa e opaca, com sedimentação e estratificação ao repousar.

Os macrófagos alveolares estão quase ausentes e observam-se vesículas eosinofílicas de vários tamanhos numa distribuição difusa.

O diagnóstico é confirmado por uma coloração de peroxinitrito de Schiff (PAS) positiva e uma coloração de azul de Alcian (Alcian) negativa [2,6].

A microscopia eletrónica revela lamelipódios abundantes e fosfolípidos circundantes, sendo observadas células alveolares do tipo II [1].

A biópsia transbrônquica (TBLB), a biópsia por aspiração pulmonar percutânea guiada por TC e a biópsia pulmonar por dissecção podem melhorar o rendimento do diagnóstico, mas a biópsia pulmonar a céu aberto é atualmente raramente utilizada.

Testes de função pulmonar

As provas de função pulmonar mostram uma diminuição do volume pulmonar e do volume de ar residual funcional e devem ser efectuadas em doentes suspeitos que fumam há muito tempo.

Critérios de diagnóstico

A combinação dos sintomas clínicos acima referidos, o aspeto típico de “mapa” ou “pedra de calçada” da TCAR do tórax, o fluido típico “semelhante a leite” do lavado broncoalveolar e as manifestações patológicas características irão muito provavelmente esclarecer o diagnóstico. O diagnóstico é geralmente claro.

Diagnóstico diferencial

O principal diagnóstico diferencial deve ser feito com edema pulmonar, infeção pulmonar por agentes patogénicos especiais, carcinoma de células alveolares, síndrome de hemorragia alveolar, etc. [1,7].

Edema pulmonar

Ambos podem apresentar-se com imagens radiográficas do tórax semelhantes e a TC de alta resolução (TCAR) mostra sombras em borboleta.

O edema pulmonar tem antecedentes de doença cardíaca; início agudo, dispneia súbita, tosse, expetoração espumosa cor-de-rosa em casos graves e estertores húmidos podem ser ouvidos nos pulmões; os tratamentos cardíaco, diurético e vasodilatador podem aliviar rapidamente a situação.

Edema pulmonar A radiografia de tórax mostra que a sombra do coração está aumentada e a TC mostra que pode haver derrame pleural.

Infeção por agentes patogénicos especiais

Quando a radiografia do tórax mostra sombras infiltrativas irregulares e de grandes dimensões em ambos os pulmões, acompanhadas de febre, deve prestar-se atenção à diferenciação com infecções por agentes patogénicos específicos.

As infecções por agentes patogénicos específicos estão frequentemente associadas a sintomas clínicos significativos (por exemplo, febre, dispneia) e a uma história clínica relevante.

A pneumonia por citomegalovírus é observada em populações imunocomprometidas, como os receptores de transplantes de órgãos e os doentes com SIDA, com uma incidência elevada no segundo e terceiro meses após o transplante renal. Os testes de citomegalovírus-IgM e citomegalovírus-DNA são úteis no diagnóstico diferencial.

O diagnóstico diferencial da pneumonia por Pneumocystis é frequentemente efectuado com a ajuda da pesquisa de anticorpos anti-HIV.

Carcinoma bronquíolo-alveolar de células finas

Os sintomas clínicos do carcinoma de células bronquíolo-alveolares finas são óbvios, com tosse, por vezes tosse com muita expetoração espumosa, agravamento progressivo da doença, muitas vezes acompanhado de falta de apetite, emaciação, etc.

Para além das alterações imagiológicas típicas, a TCAR pode também mostrar nódulos ou massas difusas, linfonodomegalia mediastínica, etc., que devem ser identificados com a ajuda de uma biópsia pulmonar.

Síndrome de hemorragia alveolar

A TCAR do síndroma de hemorragia alveolar mostra sobretudo nódulos adenoidais difusos e sombras sólidas, sendo raro o sinal do paralelepípedo.

As manifestações clínicas da síndrome de hemorragia alveolar são óbvias, tais como febre, anemia, artralgia, dispneia e hemoptise.

As análises laboratoriais mostram uma diminuição progressiva da hemoglobina; a broncoscopia mostra BALF sanguinolento e os macrófagos que fagocitam macrófagos contendo ferritina no lúmen alveolar da patologia TBLB ajudam a diferenciá-la.

Tratamento

Objectivos do tratamento: os doentes com sintomas ligeiros têm como principal objetivo melhorar os sintomas e os doentes com sintomas evidentes são submetidos a tratamento cirúrgico radical.

Princípio do tratamento: as pessoas assintomáticas podem ser observadas, os sintomas ligeiros devem ser tratados sintomaticamente, os sintomas graves devem ser considerados como lavagem pulmonar total, transplante pulmonar e outras medidas.

Tratamento geral

Para os doentes com sintomas ligeiros, se ocorrer hipoxemia, pode ser administrado oxigénio.

Tratamento farmacológico

Suplementação com fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF)

Também conhecida como terapia de suplementação com GM-CSF, pode ser administrada por inalação ou injeção subcutânea e o efeito da inalação é melhor do que o da injeção subcutânea, não existindo uma norma uniforme para a dosagem e o ciclo específicos [1,8].

De acordo com os dados, o GM-CSF humano recombinante inalado tem um certo efeito terapêutico em doentes com doença grave de deposição de proteínas alveolares, enquanto a eficácia em doentes com doença ligeira a moderada permanece pouco clara [9].

Pode ser utilizado em doentes que não podem ser tratados com lavagem alveolar ou que têm uma eficácia fraca e recaída após a sua utilização.

Rituximab.

Os efeitos adversos do tratamento com rituximab incluem fadiga, cefaleias, náuseas, aumento de peso e congestão nasal [10].

No entanto, não é amplamente utilizado e pode ser tentado em doentes que não podem ser tratados com lavagem alveolar ou que têm uma eficácia fraca e recaída após a sua utilização [8].

Outros fármacos

Vários tratamentos medicamentosos relatados no passado, como o uso de glucocorticóides, solução saturada de iodeto de potássio, tripsina, acetilcisteína, heparina, etc., são atualmente considerados ineficazes.

Tratamento cirúrgico

Tratamento com lavagem broncoalveolar de todo o pulmão

É o método de tratamento mais eficaz.

Indicações: sintomas óbvios de dispneia, PaO2 <65 mmHg em repouso, PA-aO2 ≥40 mmHg, taxa de shunt intrapulmonar (Qs/Qt)>10%.

Os sintomas, a imagiologia e a função pulmonar melhoraram significativamente após a lavagem alveolar em 85% dos doentes.

A maioria dos doentes foi tratada com lavagem de todo o pulmão de um lado através de um tubo endotraqueal de duplo lúmen sob anestesia geral. Os doentes que não podiam tolerar a anestesia geral ou a ventilação pulmonar unilateral e os que apresentavam condições menos graves podiam ser tratados com lavagem transbroncoscópica.

Em cada irrigação, 500 ~ 1000 ml de solução salina, irrigação repetida até o líquido de irrigação ficar límpido, normalmente todo o processo requer 15-20 litros de solução salina.

Transplante pulmonar

O transplante pulmonar pode ser considerado quando os vários tratamentos são ineficazes, mas os pulmões transplantados ainda podem desenvolver-se novamente.

Outros tratamentos

Plasmaférese

A plasmaférese pode ser tentada em doentes que não podem ser tratados com lavagem alveolar ou que têm um mau resultado e recaída após a sua utilização.

Transplante de medula óssea, transplante autólogo de células estaminais

A proteinose alveolar secundária e a proteinose alveolar congénita não respondem bem aos tratamentos acima referidos, estando em curso estudos sobre o transplante de medula óssea e o transplante autólogo de células estaminais.

Terapia génica

Existem muitos estudos sobre a terapia genética para a PAP congénita, mas a eficácia específica tem de ser confirmada e a possibilidade de ser amplamente utilizada no tratamento clínico no futuro necessita de mais investigação.

Tratamento anti-infecioso

A proteinose alveolar espontânea é facilmente combinada com infecções oportunistas. As infecções oportunistas comuns incluem Mycobacterium, Nocardia, Aspergillus e Cryptococcus, que devem ser tratadas em conformidade.

Prognóstico

Cura

A cura varia muito, dependendo da gravidade da doença e das medidas de tratamento, com 75% a sobreviver durante 5 anos ou mais [1].

Sem tratamento

Aproximadamente 1/3 dos doentes resolve-se por si só, com alguns a progredir para insuficiência respiratória e outros a permanecerem estáveis.

Tratados

Em doentes com disfunção respiratória significativa, a lavagem pulmonar total é o tratamento preferido e eficaz, com uma taxa de eficácia de até 85%.

Alguns doentes respondem bem à terapêutica de substituição com GM-CSF, mas não existem estatísticas de eficácia suficientes.

Em alguns doentes, apesar das lavagens repetidas, a doença continua a agravar-se e pode complicar-se com infecções ou mesmo desenvolver fibrose intersticial.

Os receptores de transplante pulmonar têm ainda uma certa probabilidade de recorrência.

Factores de prognóstico

Os seguintes factores não são favoráveis à recuperação.

O tabagismo.

Cuidados de enfermagem inadequados.

Infecções secundárias.

Perigosos

Sintomas como a tosse e a sensação de aperto no peito podem interferir com a vida do doente.

A longa duração da doença pode causar ansiedade e pânico no doente.

Existe a possibilidade de uma insuficiência respiratória progressiva, que pode pôr a vida em risco.

Diário

Gestão diária

Dieta diária

Fazer uma dieta saudável e equilibrada com uma mistura razoável de carne e vegetais.

Os alimentos devem ser escolhidos de forma a serem leves e de fácil digestão.

Os alimentos que provocam flatulência, como a batata, a batata-doce e a soja, devem ser consumidos com moderação para evitar o inchaço e mesmo o agravamento das dificuldades respiratórias.

Gestão da vida

É necessário repouso na cama e podem ser realizadas actividades adequadas fora da cama quando a doença estiver estável.

Orientação psicológica

É necessário manter o estado de espírito confortável, encorajar os doentes a manter o otimismo e estabelecer a determinação do tratamento a longo prazo.

Cuidados de enfermagem e treino de reabilitação

Observar atentamente as alterações do estado do doente após a lavagem e efetuar o controlo das vias respiratórias antes de acordar [11].

Repousar em posição semi-reclinada após a lavagem alveolar, inalar oxigénio e encorajar os doentes a tossir e a expelir a expetoração.

Instruir os doentes para efectuarem exercícios de função respiratória depois de acordados, tais como treino de respiração profunda e treino de tosse com expetoração [11].

Monitorização da doença

Observar as alterações da frequência, ritmo e amplitude respiratórios.

As alterações da saturação de oxigénio no sangue foram monitorizadas por um oxímetro doméstico com clipe de dedo.

Revisão do acompanhamento

Seguir as instruções do médico para um acompanhamento regular e consultar o médico imediatamente se houver um agravamento da dispneia.

Prevenção

Deixar de fumar.

Fazer exercício físico para melhorar a imunidade.

Seguir o princípio da eugenia e fazer o rastreio de doenças genéticas antes da gravidez.

A redução da inalação de poeiras e gases nocivos pode reduzir a recorrência [11].