A determinação do grau de diferenciação do cancro do pulmão refere-se ao grau de semelhança da lesão com o tecido de origem ao microscópio. O grau de diferenciação do cancro do pulmão é capaz de avaliar o grau de malignidade da lesão e, dependendo dos diferentes graus de diferenciação, existem algumas diferenças nas opções de tratamento e no prognóstico. Existem 4 graus de diferenciação, sendo o grau 1 o mais semelhante ao tecido de origem e o menos maligno, e o grau 4 o cancro indiferenciado, que é o mais diferente do tecido de origem e o mais maligno. Quanto mais baixo for o grau, melhor será o resultado cirúrgico, porque as células têm menos capacidade de recorrência e de metastização e podem ser facilmente removidas por completo. No caso do cancro de alto grau, o grau de malignidade é mais elevado e, embora seja mais sensível à quimioterapia e à radioterapia, é fácil produzir resistência aos medicamentos devido à sua forte capacidade de divisão e o efeito global é mais fraco.