VISÃO GERAL
Tumor maligno crónico progressivo e indolor do tecido linfático que ocorre em crianças e adolescentes.
As principais manifestações são febre inexplicável, suores noturnos, perda de peso e gânglios linfáticos aumentados.
A causa da doença pode estar relacionada com a infeção por EBV, a imunodeficiência, factores genéticos, etc.
A principal modalidade de tratamento é a quimioterapia combinada com radioterapia.
Definição
O linfoma de Hodgkin (LH) em crianças e adolescentes é um tumor maligno crónico progressivo e indolor de origem linfoide [1,3].
O tumor primário tende a ter uma distribuição centrífuga, com origem num ou num grupo de gânglios linfáticos, geralmente no pescoço e na região supraclavicular, seguindo-se as regiões submandibular, mediastínica, axilar e inguinal, e disseminando-se gradualmente para os gânglios linfáticos e tecidos adjacentes [1-2].
Estadiamento
Devido às diferenças na patomorfologia, populações prevalentes, princípios de tratamento e prognóstico, a LH é classificada em dois tipos: clássico e nodular com predomínio de linfócitos.
Tipo clássico (CHL)
Pode ser subdividido em 4 subtipos: tipo de células mistas, tipo de esclerose nodular, tipo rico em linfócitos e tipo ausente de linfócitos.
Estes quatro subtipos são caracterizados por células-espelho “clássicas” com expressão positiva de CD30 e CD15, e o ARN codificado pelo EBV (EBER) é expresso em aproximadamente 50% dos tecidos patológicos [3].
Tipo predominante de linfócitos nodulares (NLPHL)
A presença de células específicas com predominância de linfócitos no tumor, que normalmente não expressam CD15 e CD30, mas sim CD20, CD79α e CD75, é um subtipo específico de LH.
Cerca de 50% dos casos expressam antigénios da membrana epitelial em tecidos patológicos, mas não EBER [3].
Morbilidade
O linfoma de Hodgkin em crianças e adolescentes representa 5% de todos os tumores infantis e 15-20% dos linfomas infantis, com uma incidência mais elevada em rapazes do que em raparigas, e uma incidência rara em crianças com menos de 5 anos de idade [2].
Etiologia
Causas da doença
A causa da doença não é clara, mas alguns estudos sugerem que pode estar relacionada com infeção viral e factores genéticos.
Infeção
Atualmente, acredita-se que a infeção viral, especialmente pelo vírus Epstein-Barr (EB), pode estar intimamente relacionada com o aparecimento da doença [2].
No nosso país, a taxa de deteção do EBV nos tecidos do LH varia entre 48% e 57% [5].
A infeção viral leva à proliferação sustentada do tecido linfoide, causando alterações antigénicas de superfície nos linfócitos do sistema tímico. Estas células, por sua vez, interagem com os linfócitos T normais para formar reticulócitos neoplásicos e reticulócitos gigantes multinucleados terminais (células R-S), que conduzem à depleção imunitária linfoide e ao desenvolvimento de tumores [2].
Factores genéticos
O LH ocorre em grupos de membros da família e aqueles que têm uma história familiar de LH têm um risco mais elevado de desenvolver LH do que os outros.
Os gémeos idênticos têm um risco significativamente maior de desenvolver LH concomitantemente do que os gémeos dizigóticos. Além disso, alelos específicos podem aumentar a suscetibilidade ao LH [5].
Imunossupressão ou defeitos
As pessoas que sofrem de imunossupressão crónica, têm imunodeficiências congénitas ou sofrem de doenças auto-imunes, como o lúpus eritematoso sistémico, também podem ter um risco acrescido de desenvolver a doença.
Factores predisponentes
Para além de factores genéticos, infecções virais e outros factores causais, alguns estudos demonstraram que a exposição regular a algumas exposições químicas ambientais também pode estar associada ao desenvolvimento da doença [2].
Sintomas
Sintomas principais
Sintomas sistémicos
As crianças podem apresentar febre inexplicável, suores noturnos e perda de peso [1].
Sintomas locais de gânglios linfáticos aumentados
O aumento dos gânglios linfáticos é o primeiro sintoma em 90% das crianças e o sintoma mais comum é o aumento de gânglios linfáticos resistentes e indolores nos gânglios linfáticos cervicais [1].
Os gânglios linfáticos aumentados que comprimem os tecidos circundantes podem causar uma série de sintomas, como a dor causada pelos gânglios linfáticos aumentados que comprimem os nervos, e os gânglios linfáticos mediastínicos aumentados podem causar tosse, aperto no peito, falta de ar, etc. [5].
Sintomas de envolvimento de gânglios extra-linfáticos
Com a progressão da doença, esta pode propagar-se gradualmente a outros tecidos não linfonodais, podendo envolver o baço, o fígado, os pulmões, os ossos, etc. [1].
Metástases esplénicas: como parte dos tecidos linfáticos, o baço é um dos locais mais comuns de envolvimento na LH, a maioria está ligeiramente aumentada sem sintomas óbvios, e a dor abdominal só pode ser observada quando o baço está significativamente aumentado.
Metástases hepáticas: manifestam-se por perda de apetite, por vezes acompanhada de náuseas, vómitos, etc.; dor vaga no abdómen superior direito, dor persistente ou intermitente na zona do fígado, amarelecimento da pele e da esclerótica, ascite, comichão na pele.
Metástases pulmonares: tosse seca, febre baixa, pequena quantidade de sangue na expetoração, dispneia e outros sintomas.
Metástases ósseas: raras, podem causar dor óssea na área correspondente, e a invasão grave da medula espinhal pode causar distúrbios sensoriais motores dos membros [5].
Outros sintomas
Algumas crianças podem ser acompanhadas por febre, suores noturnos, perda de peso, fadiga, comichão na pele e outros sintomas e manifestações [1].
Consulta
Departamento de Medicina
Pediatria
As crianças e os adolescentes que apresentem um aumento indolor dos gânglios linfáticos no pescoço ou na região supraclavicular, acompanhado de febre inexplicável, suores noturnos e perda de peso, são aconselhados a procurar assistência médica imediata.
Hematologia
As crianças e os adolescentes também podem consultar o Serviço de Hematologia se apresentarem alguma das condições acima referidas.
Preparação
Informações sobre a consulta: Registo, preparação de documentos, perguntas frequentes
Conselhos para a consulta
Os pais podem manter um registo detalhado dos sintomas que o seu filho apresenta, bem como da hora de ocorrência e das alterações dos sintomas, para referência do médico.
É aconselhável vestir o seu filho com roupas fáceis de vestir e despir para o exame físico do médico.
Lista de controlo de preparação
Lista de sintomas
Prestar especial atenção ao momento do início dos sintomas, manifestações especiais, etc.
A criança tem febre, suores noturnos, perda de peso, gânglios linfáticos inchados?
Qual é a temperatura máxima atingida pela febre da criança? Quanto tempo dura cada febre?
Com que frequência é que a febre ocorre e é regular? Existem factores desencadeantes óbvios da febre?
Quanto peso é que a criança perdeu? Há quanto tempo é que isso acontece?
Quando é que os gânglios linfáticos da criança aumentaram de tamanho? É doloroso pressioná-los? Há alguma alteração da temperatura da pele na superfície dos gânglios linfáticos?
Para além destes sintomas, a criança tem algum desconforto noutras partes do corpo?
Lista dos antecedentes médicos
A criança tem antecedentes de EBV ou de outras infecções virais?
A criança já teve alguma doença do sistema imunitário?
O familiar da criança tem antecedentes de linfoma ou de outros tumores?
Diagnóstico
Base do diagnóstico
Historial médico
A criança pode ter um historial de infeção por EBV.
Os familiares da criança podem ter um historial de linfoma ou tumor.
Manifestações clínicas
Sintomas
Os sintomas comuns do linfoma nas crianças incluem sintomas sistémicos e localizados.
Sintomas sistémicos: incluem febre inexplicável, suores noturnos e perda de peso.
Sintomas locais: O inchaço persistente e indolor dos gânglios linfáticos cervicais ou supraclaviculares é a manifestação clínica mais comum do LH nas crianças. Podem também estar presentes sintomas como prurido e mal-estar [1].
Sinais físicos
A palpação pode revelar gânglios linfáticos cervicais ou supraclaviculares aumentados, bem como gânglios linfáticos submandibulares, axilares e inguinais superficiais.
Os gânglios linfáticos aumentados são facilmente palpáveis e são tipicamente borrachudos, duros e não sensíveis [1].
Testes laboratoriais
Análises de sangue de rotina
As análises de sangue de rotina podem ajudar os médicos a saber se os glóbulos brancos, os linfócitos, os eosinófilos, a velocidade de sedimentação dos eritrócitos e a contagem de monócitos do doente são normais ou não, e se existe anemia, o que pode ajudar os médicos a fazer um juízo preliminar sobre o estado do doente.
A maioria das análises revela glóbulos brancos elevados, anemia ligeira a moderada, linfocitopenia, eosinofilia e monocitose, ou hematopoiese completa [1].
Análises bioquímicas do sangue
A lactato desidrogenase ajuda a inferir o prognóstico da criança.
A fosfatase alcalina sérica ou o cálcio podem ajudar a verificar se a lesão invadiu o osso.
Biópsia da medula óssea
Um esfregaço da medula óssea que revele células R-S indica a presença de invasão da medula óssea [1].
Imagiologia
Ultra-sons
A ecografia pode detetar gânglios linfáticos aumentados que não são detectados no exame físico ao palpar os gânglios linfáticos superficiais [5].
Exame radiológico
As radiografias do tórax são efectuadas para compreender o alargamento do mediastino, o aumento dos hilos pulmonares, o líquido pleural e as lesões pulmonares.
TC.
A TC do tórax identifica os gânglios linfáticos mediastínicos e hilares aumentados e o envolvimento intersticial dos pulmões, o derrame pleural, o derrame pericárdico e as massas da parede torácica, que podem ser visualizados na TC do tórax [5].
A TC do abdómen mostra o envolvimento dos gânglios linfáticos para-abdominais da aorta, dos gânglios linfáticos esplénicos hilares, hepáticos hilares e mesentéricos, bem como o envolvimento hepático, esplénico e renal [5].
RMN.
O método de escolha para o exame de lesões no sistema nervoso central, medula óssea e áreas musculares; está também indicada para aqueles em que a tomografia computorizada melhorada está contra-indicada, ou como exame adicional após a deteção de uma lesão suspeita na tomografia computorizada.
É vantajoso na identificação de fibrose pós-tratamento com tumor residual ou recorrente [1].
PET-CT
A PET-CT pode detetar focos de linfoma de forma sensível e específica e determinar a eficácia do tratamento, podendo identificar melhor a necrose, o tecido fibrótico ou o tumor do que a TC ou a RM.
Pode ser utilizada como uma ferramenta importante para o diagnóstico do linfoma e para a avaliação da eficácia do tratamento, sendo um padrão para o estadiamento do LH [5].
Exame patológico
Biópsia de gânglios linfáticos
A patologia dos gânglios linfáticos é o principal instrumento para estabelecer o diagnóstico de linfoma.
As características patomorfológicas são: células tumorais HRS típicas, células tumorais esparsas e um grande número de células inflamatórias de fundo. A deteção de células HRS é a base para o diagnóstico da doença [1].
Deteção do antigénio de diferenciação de linfócitos
Em quase todos os casos de LH clássica, as células RS expressam CD30, a maioria expressa CD15, são negativas para CD45 e algumas células são positivas para CD20 com intensidade de coloração variável.
As células tumorais na NLPHL mantêm normalmente a expressão de CD45 e de marcadores da linhagem de células B (CD20, Ig), mas são negativas tanto para CD15 como para CD30 [5].
Rearranjos genéticos
Os rearranjos genéticos da cadeia pesada das células B são encontrados na grande maioria dos casos clássicos de LH, confirmando uma origem nas células B [5].
Estadiamento
Estadiamento da doença
O estadiamento Ann Arbor é atualmente o método de estadiamento mais utilizado para o LH em crianças e adolescentes [6].
Estadiamento do local de envolvimento
Estádio I Envolvimento de uma única região linfonodal ou de estruturas linfóides como o baço, a tiroide, o anel de Weiss, etc. ou outros órgãos/sítios extra-nodais (IE)
Estádio I
Invasão de uma única região de gânglio linfático ou estruturas linfóides, por exemplo, baço, tiroide, anel de vesiculócitos, etc. ou outros órgãos/sítios extra-nodais (IE)
Estádio II num lado do diafragma com invasão de duas ou mais regiões de gânglios linfáticos ou mais invasão limitada de 1 órgão/local extra-nodal (IIE)
Estadio II
Num lado do diafragma, com invasão de duas ou mais áreas de gânglios linfáticos, ou mais invasão limitada de 1 órgão/local extra-nodal (IIE)
Estadio III com invasão de regiões de gânglios linfáticos em ambos os lados do diafragma (III) ou mais invasão limitada de 1 órgão/local extranodal (IIIE) ou do baço (IIIS) ou de ambos (IIISE)
Estádio III
Áreas de gânglios linfáticos invadidos em ambos os lados do diafragma (III), ou invasão limitada adicional de 1 órgão/local extranodal (IIIE) ou do baço (IIIS) ou ambos (IIISE)
III1 com ou sem envolvimento de gânglios linfáticos hilares esplénicos, abdominais ou da região hilar
III1
Com ou sem envolvimento de gânglios linfáticos esplénicos hilares, ventrais ou hilares
III2 com envolvimento de gânglios linfáticos para-aórticos, ilíacos e mesentéricos
Ⅲ2
Com envolvimento de gânglios linfáticos para-aórticos, ilíacos e mesentéricos
Estágio IV invasão difusa ou disseminada de 1 ou mais órgãos extranodais com ou sem envolvimento de linfonodos
Estádio IV
Invasão difusa ou disseminada de um ou mais órgãos extranodais com ou sem envolvimento de gânglios linfáticos.
O HL em crianças e adolescentes também é utilizado em conjunto com as seguintes letras do alfabeto, que têm significados especiais com base no estadiamento.
A assintomático
B febre (temperatura superior a 38°C), suores noturnos, perda de peso inexplicável superior a 10 por cento durante 6 meses
B
Febre (temperatura superior a 38°C), suores noturnos, perda de peso inexplicável superior a 10% num período de 6 meses
E Envolvimento extranodal único com lesões que envolvem gânglios linfáticos/tecidos linfáticos diretamente ligados ou adjacentes a órgãos/tecidos
E
Envolvimento extranodal único com envolvimento de gânglios linfáticos/tecidos linfáticos diretamente ligados ou adjacentes a órgãos/tecidos
S Envolvimento esplénico
S
Envolvimento esplénico
Estratificação do risco
A estratificação do risco desta doença varia consoante os diferentes grupos de colaboração e baseia-se nas Directrizes da Sociedade Chinesa de Oncologia Clínica (CSCO) para a gestão do linfoma em crianças e adolescentes de 2020, como se segue
Baixo risco: estádio IA ou IIA sem grande massa associada.
Risco intermédio: lesões no estádio IB ou IIB; estádio IA ou IIA com grandes massas; lesões no estádio IAE ou IIAE, estádio IIIA ou IVA com ou sem grandes massas.
Alto risco: lesões no estádio IIIB ou IVB [6].
[Lembrete especial].
Uma grande massa linfonodal periférica é definida como um único ou múltiplos gânglios linfáticos misturados com mais de 6 cm de diâmetro.
Uma massa mediastínica grande é definida como um tumor mediastínico com um diâmetro ≥10 cm, conforme sugerido pela TC, ou superior a 1/3 do diâmetro interno do tórax, conforme sugerido pela radiografia do tórax.
Diagnóstico diferencial
Linfoma anaplásico de grandes células (ALCL)
Muitos ALCL contêm células semelhantes a HRS, todas com forte expressão de CD30.
A CHL é uma doença das células B, enquanto a maioria dos ALCL continua a ser de origem das células T. A positividade do gene ALK, a marcação de células T ou os rearranjos do gene das células T em crianças constituem uma base sólida para identificar CHL em ALCL [1].
Linfoma de grandes células B do mediastino (tímico)
conhecido como PMLBCL, é clínica e patologicamente semelhante ao CHL. Ocasionalmente, podem ser encontradas características como células semelhantes a HRS.
No entanto, as células tumorais no PMLBCL expressam normalmente marcadores de células B como o CD20. A expressão do CD30 pode ser positiva, mas não tão forte como na LLC. Os rearranjos do gene Ig são normalmente positivos, ao passo que são negativos na LLC [1].
Linfadenite
A linfadenite está mais frequentemente associada a focos de infeção e gânglios linfáticos aumentados com sintomas de fase aguda, como vermelhidão, inchaço, calor e dor.
Após a fase aguda, os gânglios linfáticos diminuem e a dor desaparece. O aumento dos gânglios linfáticos na linfadenite crónica é geralmente de 0,5-1,0 cm, mais macio, mais plano e mais móvel, ao contrário dos gânglios linfáticos aumentados na LH, que são grandes, rechonchudos e duros [5].
Linfadenopatia
É mais comum em adolescentes e adultos de meia-idade, invade principalmente os gânglios linfáticos e pode ser acompanhada por múltiplos gânglios linfáticos aumentados, geralmente com aumento simétrico dos gânglios linfáticos hilares ou com envolvimento dos gânglios linfáticos paratraqueais e supraclaviculares.
Os gânglios linfáticos têm, na sua maioria, 2 cm de diâmetro e a textura é geralmente dura, podendo ser acompanhada de febre baixa prolongada. A patologia da biopsia pode revelar nódulos epitelióides e a enzima conversora da angiotensina está elevada tanto nos gânglios linfáticos como no soro [5].
Tratamento
Objetivo do tratamento: destruir completamente as células tumorais, para que as crianças possam obter a cura clínica.
Princípio do tratamento: de acordo com a fase clínica, o estadiamento patológico e a estratificação do risco, é adotado o plano de tratamento correspondente, de acordo com a prescrição do médico. O foco principal é o tratamento abrangente que combina radioterapia de pequenas doses e quimioterapia na área afetada [6].
Plano de tratamento inicial
Clássico
De baixo risco
A quimioterapia é geralmente um regime de 3 cursos de AV-PC (Adriamicina + Vincristina + Prednisona + Ciclofosfamida) ± Radioterapia de Região Envolvida (IFRT, 21Gy).
Ou um regime ABVD (Adriamicina + bleomicina + vincristina + dacarbazina) de 4 cursos ± IFRT (21 Gy) [6-9].
Risco médio.
Efetuar 4 ciclos de ABVE-PC (Adriamicina + Bleomicina + Vincristina + Etoposido + Prednisona + Ciclofosfamida) ± IFRT (21Gy).
Ou fazer 6 cursos de COPP/ABV (ciclofosfamida + vincristina + procarbazina + prednisona/adriamicina + bleomicina + vincristina) regime ± IFRT (21 Gy).
Alto risco.
Avaliação por TC ou PET-CT após a administração de 2 ciclos do regime ABVE-PC, remissão completa na avaliação da eficácia ou PET-CT negativo é considerada uma resposta rápida, caso contrário é considerada uma resposta lenta.
Resposta rápida: 2 cursos do regime ABVE-PC + radioterapia (21 Gy na área da grande massa no início da doença).
Resposta lenta: fazer 2 cursos de regime IV (isociclofosfamida + vincristina) + 2 cursos de regime ABVE-PC + radioterapia (área PET-CT positiva e qualquer lesão >2,5 cm após 2 cursos, 21 Gy) [6].
Tipo nodular predominante de linfócitos
Baixo risco: efetuar 3 ciclos de AV-PC ou 4-6 ciclos de COPP/ABV ± radioterapia (21 Gy) ou 4 ciclos de VAMP (vincristina + adriamicina + metotrexato + prednisona).
Risco intermédio: igual ao clássico.
Alto risco: o mesmo que o clássico [6].
[NOTA ESPECIAL
Gy é a unidade de dose absorvida em radioterapia e é utilizada para definir a quantidade de energia absorvida por unidade de massa de material irradiado.
Programa de LH recidivante ou refratário
Baixo risco em caso de recidiva e tratamento inicial sem radioterapia: quimioterapia de resgate + RT de acordo com o regime inicial de risco intermédio ou alto risco.
Outro tipo de LH recidivante refratário: quimioterapia de resgate + quimioterapia de alta dose combinada com transplante autólogo de células estaminais.
Prognóstico
Cura
A sobrevivência a longo prazo é melhor em crianças e adolescentes com linfoma de Hodgkin.
A maior parte do LH pediátrico é curada com o tratamento padrão, mas 10-20% dos doentes continuam a ter recaídas ou a progredir.
O LH pediátrico recidivante/refratário pode ainda ter uma boa sobrevivência com uma terapêutica de resgate agressiva [6].
[Lembrete especial].
O tempo de sobrevivência global dos doentes com cancro pode ser aproximadamente previsto pela taxa de sobrevivência a 5 ou 10 anos, que se refere à proporção de doentes cujos tumores sobrevivem durante 5 ou 10 anos ou mais após uma variedade de tratamentos abrangentes.
Estatísticas como a taxa de sobrevivência de 5 ou 10 anos destinam-se apenas à investigação clínica e não representam o período de sobrevivência específico de um indivíduo.
Factores de prognóstico
O estadiamento primário é relevante. Se a radioterapia e a quimioterapia forem combinadas, a taxa de sobrevivência aos 5 anos é de 90% para as crianças com estadio I e II, 80% para o estadio III e apenas 25-50% para o estadio IV [2,10].
Perigos.
Os gânglios linfáticos aumentados podem comprimir os órgãos adjacentes e causar uma série de desconfortos que afectam seriamente a vida diária e os estudos das crianças [5].
A febre repetida durante um longo período de tempo pode esgotar o corpo, afectando seriamente a energia e a resistência para estudar e viver.
O aumento dos gânglios linfáticos superficiais afecta a aparência das crianças e pode levar a uma baixa autoestima e a outros aspectos psicológicos.
A radioterapia pode provocar tumores secundários, como a leucemia e outros tumores sólidos [2].
Diariamente
Gestão diária
Cuidados relacionados com os efeitos secundários do tratamento
Leucopenia: os glóbulos brancos baixos são propensos a infecções. Os pais devem manter a criança quente e em repouso, evitando constipações e reduzindo o contacto próximo com pessoas para diminuir o risco de infeção.
Anorexia, náuseas e vómitos: Fazer pequenas refeições e comer alimentos leves e de fácil digestão. Se necessário, consulte o seu médico se precisar de tomar medicamentos anti-eméticos. Se comer muito pouco, pode tomar um suplemento de nutrição entérica para se manter.
Mal-estar geral: repouso adequado e suplementos nutricionais com calorias e proteínas suficientes podem ajudar a aliviar o desconforto.
Perda de cabelo: a perda de cabelo durante a radioterapia é reversível e o cabelo volta a crescer após o fim do tratamento, pelo que não é necessário preocupar-se demasiado.
Lesões cutâneas provocadas pela radiação: Os pais devem ter em atenção a necessidade de proteger a pele da criança da zona irradiada pela radioterapia, de a manter limpa e seca, de evitar a exposição ao sol, a água quente e fria, o sabão e outros irritantes para a estimulação da pele, de usar roupa interior de algodão macia e larga junto ao corpo.
Gestão das emoções
Após o diagnóstico, as crianças podem sentir medo, solidão, sensibilidade e medo da dor. Os pais devem prestar atenção ao acompanhamento, comunicar e encorajar as crianças a manter a confiança e o otimismo e a encarar o tratamento de forma positiva.
Gestão da vida
Manter o ambiente de vida limpo, desinfectado regularmente, com luz solar suficiente e temperatura e humidade adequadas.
Usar uma boa máscara quando entrar e sair de locais públicos.
Gestão do regime alimentar
Fazer uma dieta equilibrada com uma variedade de alimentos.
Escolha legumes e frutas ricos em vitaminas (por exemplo, tomate, aipo, kiwi, etc.) e alimentos ricos em proteínas (leite, ovos, peixe, etc.).
Repouso e exercício
As crianças com febre e sintomas óbvios de pressão devem repousar na cama para reduzir o esforço físico, evitar ficar acordadas toda a noite ou fazer esforço, e assegurar um sono suficiente para promover a recuperação do organismo.
Quando o estado melhorar, começar com exercício de baixa intensidade, como caminhar, e retomar gradualmente as actividades normais.
As pessoas com plaquetas baixas e hemorragias fáceis devem evitar actividades excessivas e traumatismos.
Controlo da doença
No caso de crianças com doença avançada, a evolução da doença deve ser monitorizada. Se os sintomas se agravarem muito, como dispneia, confusão, convulsões e arritmia cardíaca, devem dirigir-se ao serviço de urgência do hospital o mais rapidamente possível.