A demência pós-AVC (DSP) refere-se a todos os tipos de demência que ocorrem após o AVC, incluindo a demência vascular (DV), a doença de Alzheimer (DA) ou outras demências degenerativas e demências mistas. Estudos epidemiológicos demonstraram que o AVC aumenta o risco de demência em pelo menos 2 vezes; a incidência de demência no espaço de 1 ano após o AVC varia entre 7,4% e 41,3%, dependendo da população estudada e do método de estudo. Estudos de acompanhamento a longo prazo demonstraram que a DSP afecta pelo menos metade dos sobreviventes de AVC e pode aumentar as taxas de mortalidade e de incapacidade por AVC e afetar gravemente o tempo de sobrevivência. A patogénese da DSP envolve uma variedade de processos fisiopatológicos, incluindo a resposta inflamatória, o stress oxidativo, a excitotoxicidade do glutamato, a sobrecarga de Ca2+, a imunossupressão e a disfunção do sistema colinérgico. Os acidentes vasculares cerebrais provocam lesões em locais-chave, como as lesões hipocampais ou da substância branca cerebral e microhemorragias, resultando numa perturbação estrutural e funcional da alça córtico-subcortical, que é o principal mecanismo anatómico para o desenvolvimento da PSD. Os factores de risco vascular, como a hipertensão arterial, a diabetes mellitus, a hiperlipidemia, a fibrilhação auricular, a doença cerebrovascular, o tabagismo excessivo e o envelhecimento e a degenerescência celular, são factores importantes que contribuem para a lesão vascular e para a deposição de P-amiloide e, em última análise, para o desenvolvimento da PSD. Por conseguinte, as intervenções que visam os factores de risco vascular, os factores neurodegenerativos e os seus processos fisiopatológicos são as principais medidas para prevenir e tratar a DSP. As avaliações sistemáticas e as análises combinadas mostraram que os AVC múltiplos, os factores de risco relacionados com o AVC e as complicações do AVC estão significativamente associados à DSP, e que a reabilitação ativa pós-AVC e a prevenção secundária são medidas importantes para evitar o desenvolvimento da DSP. As modificações do estilo de vida, tais como a terapêutica antitrombótica, o controlo dos factores de risco, a gestão dietética e nutricional e o exercício funcional podem prevenir direta ou indiretamente o desenvolvimento da DSP, evitando a recorrência do AVC. Intervenções para os factores de risco vascular 1. Terapêutica anti-hipertensiva A terapêutica anti-hipertensiva é atualmente a intervenção mais estudada e promissora para a prevenção do défice cognitivo pós-AVC (ICCV) e da DSP. No entanto, o efeito preventivo da terapêutica anti-hipertensiva na DSP continua a ser controverso devido a diferenças nos critérios de diagnóstico, no nível de controlo da pressão arterial, na escolha da medicação anti-hipertensiva e no curto período de acompanhamento. Um estudo de seguimento de uma grande amostra no Reino Unido confirmou que o tratamento anti-hipertensivo reduziu o risco relativo de ICP à distância. A magnitude da redução da pressão arterial pode ser um fator importante que influencia a extensão da melhoria cognitiva com o tratamento anti-hipertensivo, e isto está a ser explorado em três estudos. Um desses estudos, o Subcortical Small Stroke Secondary Prevention Study (SPS3), analisará o efeito da redução intensiva da PA (<130 mmHg sistólica; 1 mmHg = 0,133 kPa) versus o tratamento convencional de redução da PA (130-149 mmHg sistólica) durante um período de 4 anos na incidência de recorrência de AVC e declínio cognitivo; o Post Stroke Prevention of Cognitive Decline Trial (PODCAST) também analisará o efeito da redução intensiva da PA (<130 mmHg sistólica; 1 mmHg = 0,133 kPa) versus o tratamento convencional de redução da PA (130-149 mmHg sistólica) na incidência de declínio cognitivo após o AVC. O Post Stroke Cognitive Decompensation Prevention Trial (PODCAST) também analisará o impacto a longo prazo da hipotensão intensiva (<125mmHg sistólica) versus hipotensão convencional (<140mmHg sistólica) na redução do risco de desenvolvimento de PSD; o Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) analisará o impacto de 2 estratégias hipotensoras (<140mmHg sistólica versus <120mmHg sistólica) na incidência de VaD num subgrupo de pessoas com história prévia de doença cardiovascular e o impacto na incidência de comprometimento cognitivo vascular. O efeito das duas estratégias anti-hipertensivas (pressão arterial sistólica <140 mmHg versus pressão arterial sistólica <120 mmHg) na incidência de VaD e o efeito protetor no comprometimento cognitivo vascular (VCI). Terapêutica hipolipemiante Foi demonstrado que a terapêutica com estatinas reduz o risco de ICS, mas análises combinadas e ensaios clínicos aleatorizados (RCTs) não encontraram melhorias significativas na função cognitiva em pessoas com doença cerebrovascular. Estudos recentes têm-se centrado na relação entre a magnitude da redução dos lípidos e a melhoria da função cognitiva, com o PODCAST a examinar o efeito protetor do tratamento intensivo de redução dos lípidos (colesterol LDL <2mmol/L) versus o tratamento convencional de redução dos lípidos (<3mmol/L) na ICS. Terapia antiplaquetária A terapia antiplaquetária é a base da prevenção da recorrência do AVC. O estudo SPS3 irá também analisar o efeito protetor da aspirina em combinação com o clopidogrel na função cognitiva durante o período de seguimento de 4 anos após o enfarte lacunar. 4) Terapêutica combinada Nos últimos anos, vários estudos investigaram os efeitos preventivos de intervenções combinadas de factores de risco vascular na ICSAP. Entre estes, várias combinações de tratamentos anti-agregação plaquetária, anti-hipertensivos e hipolipemiantes demonstraram reduzir significativamente o risco de ICP. Além disso, um ensaio clínico randomizado em doentes que sofreram um AVC pela primeira vez mostrou que as intervenções intensivas para múltiplos factores de risco vascular melhoraram a função executiva e a memória, mas não foi detectado um efeito benéfico do controlo intensivo dos factores de risco na função cognitiva 1 ano após o AVC, possivelmente relacionado com um período de seguimento de apenas 1 ano e um regime de intervenção intensiva não ideal. Intervenções no estilo de vida 1. Dieta e nutrição A dieta pode influenciar direta ou indiretamente a ocorrência e o desenvolvimento de factores de risco vascular e pode prevenir e atrasar o aparecimento da DSP, reduzindo as sequelas do AVC e atenuando os danos neurológicos isquémicos. A dieta mediterrânica é um padrão alimentar muito benéfico para a saúde humana, e a adesão a longo prazo à dieta mediterrânica em indivíduos com elevado risco de eventos vasculares melhora significativamente a função cognitiva e reduz significativamente a incidência de défice cognitivo. Uma avaliação sistemática de 14 estudos retrospectivos ou transversais sobre a associação entre a nutrição e a doença de Alzheimer mostrou que a ingestão de antioxidantes (especialmente vitaminas C e E) e de peixe rico em lípidos previne o desenvolvimento da doença de Alzheimer, mas que a suplementação com antioxidantes na dieta não tem um efeito significativo na função cognitiva. Além disso, existem resultados contraditórios sobre o conteúdo lipídico da dieta e provas insuficientes para a sua prevenção do risco de doença cardiovascular. 2. exercício funcional O exercício aeróbico melhora a função cognitiva após o AVC e pode estar associado a um aumento da expressão sérica do fator de crescimento nervoso derivado do cérebro. Vários ensaios clínicos randomizados sugerem que o exercício funcional tem um efeito significativo na função cognitiva, mas a maioria dos estudos não inclui doentes com AVC prévio. Marzolini et al. encontraram melhorias significativas na função cognitiva, incluindo a atenção, as capacidades visuo-espaciais e executivas, e uma redução significativa na prevalência de ICSP após 6 meses de treino de exercício aeróbico e de resistência em 41 doentes pós-AVC com deficiência motora. Rand et al. verificaram que a recordação tardia melhorou para níveis normais após 6 meses de treino aeróbico e recreativo em 11 indivíduos com uma função executiva ligeiramente reduzida após um AVC. Uma avaliação sistemática também confirmou que o exercício funcional melhorou significativamente a função cognitiva após o AVC, em particular a função executiva. II Tratamento da DSP Inibidores da colinesterase Os inibidores da colinesterase retardam o défice cognitivo através da inibição da colinesterase, aumentando a ação da acetilcolina, e são os principais agentes clínicos atualmente utilizados no tratamento da DSP, incluindo o donepezil, a galantamina e a carboplatina. Numerosos estudos clínicos confirmaram que os inibidores da colinesterase podem melhorar significativamente a função cognitiva em doentes com DV, mas não a função neurológica global. 1. Donepezil O Donepezil é o inibidor da colinesterase mais bem documentado para o tratamento da DV ou da PSD (Quadro 1). Um estudo de extensão multicêntrico aberto de 30 semanas, baseado em 2 ensaios clínicos randomizados de 24 semanas, mostrou que, embora o donepezil não tenha melhorado as pontuações da subescala cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog) na mesma medida que nas primeiras 24 semanas, ainda resultou numa estabilidade sustentada até 54 semanas, confirmando assim a eficácia a longo prazo do donepezil na melhoria do défice cognitivo. Um estudo com uma pequena amostra mostrou uma melhoria significativa nos resultados da Simple Intelligence Checklist (MMSE) após 4 semanas de tratamento com donepezil em doentes com AVC no hemisfério direito e confirmou que esta melhoria pode estar relacionada com a remodelação da rede neural parietal-frontal. Num outro estudo com 168 doentes com CADASIL com uma função cognitiva ligeiramente reduzida que receberam donepezil durante 18 semanas, a função executiva melhorou, embora não tenha sido observada qualquer diferença significativa nas pontuações do ADAS-Cog. O efeito do donepezil no funcionamento global permanece controverso (Tabela 1). Um RCT de 24 semanas sugeriu que o donepezil melhorou significativamente a função cognitiva em doentes com DV, mas não teve efeito significativo na função global. Em contrapartida, uma pequena amostra de estudos controlados de fase II mostrou que o donepezil administrado nas 24 horas após o início do AVC e mantido até aos 60 dias melhorou significativamente a regressão neurológica aos 90 dias, sugerindo que pode ser benéfico para a função neurológica global após o AVC. Outro estudo aberto em doentes com DV e demência mista tratados com donepezil durante 24 semanas mostrou que o donepezil melhorou significativamente a função cognitiva executiva e confirmou uma melhoria significativa da função global. 2) Carboplatina e galantamina Ainda não existem provas suficientes da eficácia da carboplatina e da galantamina na melhoria da função cognitiva em doentes com DV ou DSP (Quadro 2). Um estudo exploratório recente demonstrou que a carboplatina melhorou a função executiva em doentes com ICSAP. Uma avaliação sistemática do Cohrane mostrou que a carboplatina melhorou significativamente a função cognitiva, mas não a função global, o comportamento ou as actividades da vida diária, uma conclusão que provém principalmente de um dos estudos com grandes amostras. Estudos anteriores demonstraram que a galantamina tem um efeito retardador significativo no declínio cognitivo e funcional global em doentes com demência mista, embora não tenha um efeito significativo no funcionamento diário em doentes com DV. O único estudo com demência mista ligeira a moderada confirmou indiretamente que a galantamina não só melhorou a função cognitiva como também a qualidade de vida. Uma revisão sistemática da Cochrane mostrou que a galantamina melhorou a cognição e o funcionamento geral em doentes com DV, mas com uma elevada incidência de efeitos adversos gastrointestinais. Antagonistas dos receptores glutamatérgicos A memantina melhora a função cognitiva ao antagonizar os receptores glutamatérgicos e ao reduzir a excitotoxicidade, tendo demonstrado uma melhoria significativa da função cognitiva em doentes com DV ligeira a moderada, para além de estar aprovada para o tratamento da DA, mas, mais uma vez, a melhoria da função neurológica global não é significativa. Estudos experimentais recentes em animais mostraram que a memantina reduz os danos neurológicos devidos à isquémia cerebral, atrasa o desenvolvimento de microinfartos e o défice cognitivo, e promove a angiogénese e a recuperação da função sensorial e motora através do aumento da sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro e da redução da agregação de astrócitos reactivos. Estes resultados fornecem algumas provas de que a memantina pode melhorar a função cognitiva e o prognóstico geral na DSP A nimodipina demonstrou melhorar significativamente a função cognitiva após o AVC, e o mecanismo pode estar relacionado com uma ação específica em áreas cognitivas importantes, como o córtex, o giro denteado e o hipocampo, embora a sua eficácia permaneça controversa. Pensa-se que o momento da administração pode influenciar a eficácia da nimodipina, e que o início do tratamento na fase aguda ou subaguda pode ter um maior benefício cognitivo. Um estudo recente está a investigar o efeito protetor de 6 meses de tratamento com nimodipina, iniciado no prazo de 7 dias após o início do AVC, na ICS. Citarabina A citarabina melhora as capacidades executivas, de atenção e de orientação após o AVC, possivelmente através de mecanismos relacionados com uma melhor reparação dos neurónios lesados e com o aumento dos níveis cerebrais de acetilcolina, norepinefrina e dopamina. Estudos recentes confirmaram que a citarabina atrasa a ICV, mas o seu efeito na função global continua a ser controverso. 349 doentes com ICV ligeira no estudo IDEALE mostraram um atraso significativo no declínio cognitivo após 9 meses de tratamento com citarabina, mas sem melhorias nas actividades diárias. Outro ensaio clínico randomizado que incluiu 347 doentes que sofreram um AVC pela primeira vez confirmou que o tratamento com citarabina durante 12 meses melhorou significativamente a atenção, a função executiva e a orientação espácio-temporal, bem como o funcionamento geral. No entanto, um ensaio clínico recente com uma grande amostra mostrou que a citarabina não melhorou significativamente a regressão neurológica e a atividade diária 90 dias após o início do AVC isquémico agudo. Antidepressivos A depressão pós-AVC afecta a função cognitiva dos doentes e o comprometimento da função executiva aumenta a incidência de depressão geriátrica. Estudos demonstraram que a fluoxetina, um inibidor da recaptação de 5-hidroxitriptamina, e a nortriptilina, um antidepressivo tricíclico, melhoram a recuperação da função motora e da função neurológica global. Além disso, a fluoxetina melhorou a recuperação da função cognitiva e motora, a sertralina melhorou a função executiva em doentes com AVC e o tratamento com escitalopram durante 12 meses melhorou significativamente a memória e a função global em doentes com AVC. A hipótese é que os mecanismos através dos quais os antidepressivos melhoram a PSCI e a função motora e global podem estar relacionados com a modulação da transmissão colinérgica, a plasticidade hipocampal e a neuroangiogénese melhorada. Outros fármacos Uma variedade de outros fármacos está atualmente a progredir no estudo da prevenção e tratamento da DVA ou da PSD. O extrato de Ginkgo biloba tem alguns efeitos neuroprotectores. Um estudo recente em animais sobre a doença de VaD mostrou que o extrato de Ginkgo biloba reduziu os danos provocados pelos radicais livres e inibiu a apoptose neuronal no córtex cerebral e na região CA1 do hipocampo, protegendo assim as funções de aprendizagem e memória. Um estudo clínico que incluiu 71 pacientes com DV mostrou que 24 semanas de tratamento com extrato de Ginkgo biloba melhoraram significativamente a função cognitiva e as actividades diárias. Outro estudo clínico demonstrou também uma melhoria significativa da função cognitiva e do fluxo sanguíneo cerebral em doentes com ICV tratados com extrato de Ginkgo biloba durante 3 meses. A injeção de cerebrolisina demonstrou imitar a função do fator neurotrófico na proteção cognitiva, e uma avaliação recente da Cochrane demonstrou que a injeção de cerebrolisina melhorou significativamente não só a função neurológica global, mas também a função cognitiva e executiva global em doentes com DV. O estudo ARTEMIDA está a avaliar o efeito da injeção de extrato de desproteína de sangue de vitelo na melhoria da função cognitiva em doentes com ICP. Outro ECR irá avaliar as alterações na cognição, humor e actividades da vida diária em doentes com ICV após 24 semanas de aplicação do medicamento chinês à base de plantas MLC901 (que contém nove ingredientes tradicionais chineses à base de plantas). Além disso, as intervenções cognitivas, a estimulação magnética transcraniana repetitiva e o tratamento com acupunctura têm potencial para melhorar a função cognitiva em doentes com DSP. A DSP tem uma elevada prevalência na população vítima de AVC e é um fator de risco independente para um mau resultado em doentes com AVC, afectando seriamente a sua qualidade de vida e o tempo de sobrevivência. A prevenção e o retardamento do aparecimento e da progressão da DSP são, por conseguinte, importantes para melhorar a qualidade de vida e prolongar a esperança de vida dos doentes com AVC. Nos últimos anos, tem havido uma grande investigação sobre intervenções vasculares e modificações do estilo de vida, das quais a terapêutica anti-hipertensiva e o exercício funcional são particularmente promissores na redução do risco de DSP, e uma dieta de estilo mediterrânico e alguns nutrientes antioxidantes podem ser benéficos na prevenção da DSP. Em termos de tratamento, para além dos inibidores da colinesterase e dos antagonistas dos receptores glutamatérgicos, que têm evidências clínicas que apoiam o seu papel na melhoria do funcionamento cognitivo e geral na DSP, foram feitos alguns progressos nos estudos de tratamento farmacológico com nimodipina, citarabina, antidepressivos e extrato de ginkgo biloba. No entanto, os estudos recentes de prevenção e tratamento carecem, em geral, da credibilidade da medicina baseada na evidência, e uma série de estudos em curso com grandes amostras, incluindo o SPRINT (terapia anti-hipertensiva), o SPS3 (terapia anti-hipertensiva e antiplaquetária), o PODCAST (terapia anti-hipertensiva e hipolipemiante), o NICE (nimodipina), o ICTUS (citarabina), o ARTEMIDA (injeção de extrato deproteína de sangue de vitelo) e o NEURITES (extrato de ginkgo biloba), têm sido realizados com sucesso. (injeção de extrato de desproteína de sangue de vitelo) e NEURITES (MLC901 em medicina chinesa), que trarão mais valor para a exploração. No futuro, devem ser realizados mais estudos clínicos de alta qualidade com PSCI ou PSD como sujeitos, com a função cognitiva como principal índice de observação, com critérios de diagnóstico de PSD uniformes e escalas de avaliação da função cognitiva como métodos de avaliação, e com RCTs de grande amostra e observações de acompanhamento a longo prazo.