VISÃO GERAL
A deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenase (MACD) é uma doença metabólica autossómica recessiva caracterizada por hipoglicemia hipo ou não cetótica e acidose metabólica. As principais alterações patológicas são a degeneração gordurosa dos hepatócitos, das células epiteliais tubulares renais e dos cardiomiócitos. As manifestações clínicas variam em gravidade e algumas crianças têm um melhor prognóstico se forem detectadas precocemente e tratadas adequadamente.
Causas
Devido à função defeituosa da flavoproteína de transferência de electrões (ETF) e da ETF-ubiquinona oxidoredutase (ETF-QO), o metabolismo da β-oxidação dos ácidos gordos é prejudicado, havendo deficiência energética e produção de toxinas do metabolismo dos ácidos orgânicos, que causam lesões em múltiplos órgãos. lesão de órgãos. Os defeitos hereditários da ETF-QO ou da ETF resultam em acidemia glutárica tipo II, sendo os defeitos da ETF-QO predominantes em doentes com malformações congénitas associadas. O grau de deficiência enzimática é menos grave em doentes com formas ligeiras ou de início tardio. Uma minoria de doentes com acidemia glutárica tipo II tem uma atividade normal da FEF e da FEF-QO, o que pode estar associado a uma biossíntese ou transporte de flavina adenina dinucleótido deficiente.
Sintomas
Existem três tipos com base nas características clínicas, nomeadamente início neonatal com malformações congénitas, início neonatal sem malformações congénitas e início ligeiro e/ou tardio. Os dois primeiros tipos têm frequentemente defeitos graves de desidrogenação múltipla da acil-coenzima A, enquanto os últimos têm defeitos ligeiros de desidrogenação múltipla da acil-coenzima A ou acidúria do ácido etilmalónico-adípico.1 O início neonatal com malformações congénitas é mais frequentemente observado em bebés prematuros com início da doença nas primeiras horas a 48 horas de vida, com hipotonia, hepatomegalia, hipoglicemia grave e acidose metabólica. As crianças têm frequentemente um odor peculiar de “pés suados” semelhante ao dos doentes com acidemia isovalérica. Algumas crianças podem ter rins palpavelmente aumentados ou anomalias faciais (testa alta, posição baixa das orelhas, grande espaçamento entre os olhos, hipoplasia da parte inferior da face, etc.). A maioria das crianças morre uma semana após o nascimento e, nalguns casos, não são observadas malformações no exame físico e apenas são encontrados quistos renais na autópsia. Os doentes podem ter pés arqueados, defeitos de desenvolvimento do músculo abdominal anterior, anomalias genitais externas (hipospádias e ereção peniana dolorosa).2. Os doentes com início neonatal sem malformações congénitas desenvolvem-se frequentemente nas primeiras horas ou dias de vida, com hipotonia, aumento da respiração, acidose metabólica, hepatomegalia, hipoglicemia e odor corporal semelhante a “pés suados”. Algumas crianças que recebem um diagnóstico e tratamento rápidos sobrevivem durante muito tempo, mas as que sofrem de cardiomiopatia grave morrem frequentemente em poucos meses. Em alguns casos, a hipoglicemia ocorre no período neonatal, seguida de sintomas semelhantes aos da síndrome de Reye, e o doente pode sobreviver durante mais tempo.3 Os doentes com acidemia glutárica tipo II de início tardio ou acidúria ácido etilmalónico-adípica têm um quadro clínico variável. Os doentes podem apresentar episódios intermitentes de vómitos, hipoglicemia e acidose nas primeiras semanas de vida, ou podem ser assintomáticos na infância e apresentar na idade adulta episódios de vómitos, hipoglicemia, hepatomegalia e miopatia proximal. Outras manifestações podem incluir miopatia por deposição progressiva de lípidos, deficiência de carnitina ou discinesia extrapiramidal progressiva.
Exame
1. exame de rotina Na fase aguda, pode haver acidose metabólica grave, acompanhada de aumento dos intervalos aniónicos, hiperamonemia ligeira a moderada, hipoglicemia grave, frequentemente sem cetose ou cetoacidose ligeira, aumento das enzimas hepáticas séricas, da mioquinase e do tempo prolongado de protrombina e de tromboplastina parcial nos doentes graves. O lactato sérico está geralmente aumentado. O aumento do coração é observado na radiografia do tórax e a cardiomiopatia hipertrófica na ecografia. Podem ser observados quistos renais na ecografia abdominal ou na TAC.2. Análise dos ácidos orgânicos na urina Pode estar presente uma vasta gama de padrões espectrais, com aumentos dos ácidos orgânicos voláteis de cadeia curta (por exemplo, ácido isovalérico, ácido isobutírico, ácido 2-metilbutírico), ácido glutárico, ácido etilmalónico, ácido 3-hidroxiisovalérico, ácido 2-hidroxiglutárico, ácido 5-hidroxihexanodióico, ácido hexanodióico, ácido octanodióico, ácido sebácico, ácido dodecanodióico, isovalerilglicina e 2-metilbutirilglicina. A urina tem apenas quantidades pequenas ou indetectáveis de ácido 3-hidroxibutírico e ácido acetoacético. Em alguns casos, especialmente naqueles com início intermitente da doença, a análise dos ácidos orgânicos urinários é anormal apenas na fase aguda.3. A análise dos aminoácidos revela aminoacidemia total e aminoacidúria total, e a prolina e a hidroxiprolina sanguíneas estão marcadamente elevadas nos doentes com início neonatal da doença, enquanto os doentes com início tardio da doença têm frequentemente sarcosina sérica e urinária elevadas.4. Espectro da carnitina no sangue A carnitina livre pode estar normal ou diminuída, e a carnitina livre pode estar normal ou diminuída, enquanto a carnitina livre pode estar normal ou diminuída, com a carnitina livre normal ou diminuída, com a carnitina livre normal ou diminuída. A acetilcarnitina, acetilcarnitina, butirilcarnitina e propionilcarnitina estão aumentadas em graus variados.5. Perfil da carnitina urinária A carnitina esterificada urinária está significativamente aumentada na fase aguda da doença, e uma grande quantidade de acilcarnitina é excretada na urina após a leucovorina oral.6. Análise genética Mutações em dois alelos que codificam as subunidades do ETF-QO, ETFa e ETFb são de valor diagnóstico.
Diagnóstico
O diagnóstico clínico da acidemia glutárica de tipo II é difícil e depende de análises laboratoriais para estabelecer um diagnóstico definitivo.1. Perfis de ácidos orgânicos urinários, ácidos gordos no sangue e acilcarnitina no sangue. A acidúria orgânica típica é detectada apenas durante os episódios da doença, podendo ser normal durante os intervalos. Por isso, a espetrometria de massa por cromatografia gasosa da urina deve ser efectuada o mais cedo possível e repetida várias vezes em doentes com uma elevada suspeita da doença, não sendo o diagnóstico facilmente afirmado ou negado.2. Patologia muscular ou hepática, que mostra a acumulação de gordura.3. Análises genéticas, que podem fazer um diagnóstico definitivo.4.
Tratamento
Os doentes com acidemia glutárica tipo II de início precoce com vitamina B2 não respondem na sua maioria e necessitam de uma dieta pobre em gorduras e proteínas e da administração de leucovorina, sendo o benzofibrato oral eficaz em alguns doentes. Os doentes com início ligeiro ou tardio são na sua maioria eficazes com vitamina B2 e são melhor tratados com vitamina B2 oral, leucovorina e uma dieta pobre em gordura.
Prognóstico
Os doentes com início neonatal da doença têm um mau prognóstico e na maioria das vezes morrem nos primeiros dias ou meses de vida, enquanto os doentes com a forma eficaz da vitamina B2 têm um bom prognóstico.
Prevenção
1. os pais e irmãos dos doentes devem ser submetidos a análises genéticas, aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal através de análises genéticas fetais quando os pais têm outro filho. 2. rastreio neonatal: alguns doentes podem ser detectados através da análise dos perfis de aminoácidos e acilcarnitina do sangue do calcanhar, e os doentes com acidemia glutárica II podem ser detectados no período assintomático ou na fase inicial da doença, de modo a intervir precocemente para evitar o aparecimento da doença, proteger os órgãos e reduzir as mortes e incapacidades.