Em depressão grave, as células cerebrais sofreram alterações orgânicas, requerendo assim medicação vitalícia para controlar os sintomas. Para tratamento, há três opções: medicação, fisioterapia e psicoterapia. A medicação baseia-se em inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina tais como o cloridrato de paroxetina, fluoxetina e sertralina. Os medicamentos têm poucos efeitos secundários, são seguros e podem ser utilizados para tratamentos de manutenção a longo prazo. Se o doente experimentar depressão, como alucinações e delírios, podem ser usados medicamentos antipsicóticos como a fenepropatrina e o sulpiride em combinação. A fisioterapia baseia-se na terapia electroconvulsiva e pode ser complementada com a estimulação magnética transcraniana. A psicoterapia, que é um período de tratamento mais longo, tende a fazer com que os pacientes percam a confiança no tratamento, pelo que a paciência é necessária e os membros da família devem estar mais presentes. Pode ser combinado com um tratamento abrangente como o casamento e a terapia familiar e a terapia cognitiva comportamental. Existe também uma terapia, que é a terapia do exercício, que permite aos pacientes insistir em correr, saltar à corda, caminhar, ténis, etc. Os próprios doentes devem também aprender a adaptar-se, aprendendo uma nova habilidade, saindo para socializar, e ouvindo música calmante.