A terapia endócrina é um dos principais tratamentos sistémicos para o cancro da mama. Já nos finais do século XIX, a ooforectomia bilateral era utilizada para tratar o cancro da mama pré-menopausa avançado. Na década de 1970, a introdução do acetonido de triamcinolona tornou-se um marco na terapia endócrina do cancro da mama, e na década de 1990, a introdução de inibidores de aromatase de terceira geração trouxe uma nova era de terapia endócrina do cancro da mama.
A terapia endócrina desempenha um papel importante no tratamento do cancro da mama metastásico recorrente dependente de hormonas e no tratamento adjuvante pós-operatório do cancro da mama em fase inicial, podendo mesmo ser utilizada para prevenir o desenvolvimento do cancro da mama em mulheres saudáveis de alto risco.
Medicamentos básicos usados na terapia endócrina para o cancro da mama
Os medicamentos utilizados na terapia endócrina para o cancro da mama são medicamentos anti-estrogénicos, inibidores da aromatase (IA), análogos de hormonas luteinizantes (LHRHa), análogos de estrogénio/androgénio e progesterona.
Medicamentos anti-estrogénicos que se ligam ao receptor de estrogénio (ER) e bloqueiam a acção do estrogénio sobre o receptor. O mais utilizado é o acetonido de triamcinolona (TAM), que pode ser utilizado para o tratamento paliativo do cancro da mama metastásico recorrente, terapia adjuvante pós-operatória e prevenção do cancro da mama em mulheres saudáveis em risco.
Os inibidores da aromatase, inibindo a actividade da aromatase, bloqueiam a conversão de androstenediona e testosterona em estrogénio através da aromatização em tecidos que não os ovários, para inibir o crescimento de células cancerosas da mama e tratar o tumor. Os inibidores de aromatase são adequados para a pós-menopausa e estão divididos em duas categorias de acordo com o seu mecanismo de acção.
(1) medicamentos não esteróides, que inibem reversivelmente a actividade enzimática através da ligação a átomos de ferro em hemoglobina ferrosa e competem com substratos endógenos para o sítio activo da aromatase. Há aminoglutetimida (AG) de primeira geração, fadrozole de segunda geração, e rinindel de terceira geração (anastrozole) e fronto (letrozole).
Os esteróides, que são estruturalmente semelhantes aos substratos endógenos da aromatase, androstenediona e testosterona, podem competir como pseudo-substratos para ocupar o local activo da enzima e ligar-se irreversivelmente a ela sob a forma de ligações covalentes, formando intermediários que causam inactivação permanente da enzima e assim inibir a síntese de estrogénios, incluindo Testolactona na primeira geração, Lantalona (formestano) na segunda geração, Anoxina (isento de estrogénios) na terceira geração (isento).
Os análogos hormonais liberadores de hormonas luteinizantes (LHRHa) inibem a produção de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH/LHCRH) no hipotálamo através de feedback negativo; ligam-se também competitivamente aos receptores de GnRH ou receptores de LHRH na membrana da célula pituitária, impedindo a pituitária de produzir FSH e LH e reduzindo assim a produção de estrogénio pelos ovários. O medicamento representativo é Zoladex (Norelide), que pode ser utilizado em vez da ooforectomia para tratar o cancro da mama metastático recorrente pré-menopausa.
Andrógenos e estrogénios, em doses terapêuticas, podem alterar o ambiente endócrino do organismo e inibir o crescimento de células tumorais, mas também apresentam efeitos adversos significativos e são actualmente menos utilizados na prática clínica.
As progesteronas, ao alterar o ambiente endócrino do corpo, podem inibir a produção de LH e ACTH pela hipófise através de feedback negativo, ou agir sobre as células cancerosas da mama através de receptores de progesterona. Comummente utilizados são a metil progesterona (MPA) e o megestrol (MA).
Terapia endócrina para o cancro da mama metastásico
O objectivo do tratamento do cancro da mama metastásico recorrente é melhorar a qualidade de vida da paciente e prolongar a sua sobrevivência. A escolha da terapia endócrina para o cancro da mama metastásico recorrente depende do estado do receptor hormonal do tecido tumoral da paciente (ER/PgR), da idade, do estado menstrual e do grau de progressão da doença.
Em princípio, a quimioterapia deve ser preferida para pacientes com doenças metastáticas de rápida evolução, enquanto a terapia endócrina pode ser preferida para o cancro da mama lentamente progressivo (Endocrineresponsivo), que costumava ser chamado cancro da mama dependente de hormonas. Características de cancro da mama metastásico recorrente em progressão lenta.
① Receptor hormonal (ER e/ou PR) positivo;
② Sobrevivência mais longa e sem doenças após cirurgia;
(iii) apenas tecido mole e metástases ósseas, ou nenhuma metástase visceral significativa, tais como metástases pulmonares e hepáticas não difusas, com uma pequena carga tumoral e outras metástases viscerais não ameaçadoras da vida.
O conceito de cancro da mama que responde às hormonas, que define quais as pacientes adequadas à terapia endócrina em termos do seu potencial benefício da terapia endócrina, considera que as pacientes que preenchem uma ou mais das seguintes condições podem beneficiar da terapia endócrina.
① ER e/ou PR positivas no sítio primário e/ou metástases recorrentes;
(ii) Pacientes idosos;
(iii) Intervalo longo sem doenças pós-operatórias;
④ Benefício anterior da terapia endócrina anterior.
Princípios básicos da terapia endócrina para o cancro da mama metastásico recorrente.
①The princípio do tratamento do cancro da mama metastásico recorrente é controlar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida da paciente, evitando tanto quanto possível a quimioterapia desnecessária e intensa.
②For cancro de mama metastásico recorrente receptor hormonal positivo com progressão lenta, a terapia endócrina pode ser preferida para doentes pós-menopausa; a quimioterapia pode ser escolhida para doentes pré-menopausa, ou a supressão da função ovariana combinada com outros medicamentos endócrinos também pode ser considerada.
A terapia endócrina deve ser administrada prontamente a doentes com receptores hormonais positivos entre tratamentos em que a quimioterapia é ineficaz e o tumor não é controlado, ou se o doente for incapaz de tolerar mais quimioterapia por qualquer razão. Aos doentes com receptores hormonais negativos desconhecidos ou previamente testados também deve ser oferecida a oportunidade de terapia endócrina através da determinação de lesões recém-correntes ou da determinação dos resultados receptores de lesões anteriores.
Durante a fase de tratamento, os critérios para avaliar a eficácia devem ser rigorosos, com base no princípio de “nenhuma alteração na prescrição se esta funcionar e nenhuma alteração se não funcionar”. Após o fracasso de um determinado tratamento, é defendido um uso sequencial racional da quimioterapia e da terapia endócrina. A progressão relativamente lenta da doença pode ser tratada com diferentes tipos de medicamentos endócrinos de uma forma sequencial.
⑤ A estabilização a longo prazo da doença após tratamento em pacientes com doença avançada é considerada um benefício clínico, uma vez que a experiência clínica demonstrou que a sobrevivência global dos pacientes com doença estável sustentada durante mais de 6 meses após o tratamento é a mesma que a dos pacientes que atingem a remissão clínica (CR+PR), ou seja, a redução da lesão. Partindo do princípio que a terapia endócrina é mais adequada para utilização a longo prazo, a terapia endócrina deve ser mantida durante o máximo de tempo possível com uma utilização terapêutica contínua para prolongar o controlo da doença com vista a prolongar a sobrevivência global.
Para o cancro da mama pós-menopausa recorrente, a terapia endócrina de primeira linha de escolha é um inibidor de aromatase de terceira geração, incluindo anastrozol, letrozol e exemestano. Estudos clínicos multicêntricos internacionais demonstraram que os inibidores da aromatase de terceira geração são mais eficazes do que o megestrol no tratamento de segunda linha do cancro da mama metastásico recorrente que falhou a terapia com triamcinolona.
Os inibidores da aromatase de terceira geração são significativamente mais eficazes que a triamcinolona no tratamento endócrino de primeira linha do cancro da mama metastásico recorrente. A quimioterapia pode ser preferida em doentes pré-menopausais com cancro da mama metastásico recorrente, ou o descascamento farmacológico dos ovários combinado com um inibidor de aromatase se a quimioterapia falhar, ou se a doença for adequada ou necessitar de terapia endócrina.
As Directrizes de Tratamento do Cancro da Mama NCCN dos EUA de 2006 têm várias definições claras para a determinação da menopausa.
① Ooforectomia pós-forectomia bilateral (ou desclassificação eficaz da radioterapia);
②Age 60 anos ou mais;
③ Com menos de 60 anos de idade, não recebendo quimioterapia, triamcinolona acetonida, toremifeno ou terapia de supressão ovariana, com mais de 12 meses de menopausa espontânea e com E2 e FSH sanguíneos a níveis pós-menopausa;
④ menores de 60 anos, recebendo acetonida de triamcinolona, toremifeno e com sangue E2 e FSH a níveis pós-menopausa;
⑤ Pacientes que recebem análogos LH-RH ou agonistas que não conseguem determinar se são menopausais;
(6) Em mulheres pré-menopausadas que recebem quimioterapia adjuvante, a menopausa não pode ser usada como base para determinar a menopausa.
Após o fracasso da primeira escolha da terapia com inibidores de aromatase para o cancro da mama metastásico recorrente, a quimioterapia pode ser considerada; quando é apropriado continuar com a terapia endócrina, podem ser usados progestina, Fasolodex, modulador do receptor de estrogénio e outros inibidores de aromatase. Em contraste, com base na falta de provas de estudos clínicos actuais de que não existe resistência cruzada entre os inibidores de aromatase de terceira geração (inactivadores), deve-se ter cuidado ao escolher outro inibidor de aromatase de terceira geração após falha do tratamento com um determinado inibidor de aromatase.
Com excepção do LH-Rha combinado com IA em pacientes na pré-menopausa, as combinações entre diferentes classes de agentes endócrinos não são actualmente defendidas, uma vez que não existem provas de ensaios clínicos a combinações de superfície sobre agentes individuais.
Se a combinação de terapia endócrina e quimioterapia é sinérgica é inconclusiva, embora haja relatos de estudos clínicos experimentais e de pequenas amostras de acetonido de triamcinolona e toremifeno combinados com quimioterapia que podem inverter a quimioterapia, e relatos clínicos de aumento da eficácia da progestina combinada com quimioterapia para mitigar os efeitos adversos da quimioterapia. As combinações de agentes endócrinos e quimioterápicos não são actualmente defendidas, especialmente porque não há experiência bem sucedida com inibidores de aromatase de terceira geração em combinação com quimioterapia.
No entanto, as progesterinas podem melhorar o estado geral das pacientes com cancro da mama metastásico avançado e podem ser utilizadas em combinação com quimioterapia para aumentar a tolerância da paciente à quimioterapia.
Terapia endócrina neoadjuvante
A terapia pré-operatória neoadjuvante endócrina pode ser uma alternativa ao tratamento pré-operatório para pacientes com receptores hormonais positivos pós-menopausa, especialmente em pacientes mais velhos que não são adequados para quimioterapia, e pode ser usada para encolher o tumor antes de se considerar a ressecção cirúrgica. Os pacientes com terapia endócrina pré-operatória eficaz podem ser tratados com os mesmos agentes que a terapia endócrina pós-operatória adjuvante após a cirurgia.
Os resultados do estudo clínico P024 sobre o letrozol mostraram que o letrozol, um inibidor da aromatase de terceira geração, era mais eficaz do que o TAM no tratamento neoadjuvante de pacientes na pós-menopausa, melhorando a eficiência e aumentando as possibilidades de conservação dos seios.
O conceito de terapia endócrina pré-operatória neoadjuvante tem sido cada vez mais aceite, mas existem actualmente grandes dificuldades na sua aplicação clínica. A razão para isto é que os pacientes com doenças localmente avançadas que requerem tratamento pré-operatório podem ser iniciados com terapia neoadjuvante se apenas for necessário um diagnóstico patológico claro, e a quimioterapia de primeira linha combinada é mais eficaz.
Em contraste, com a terapia endócrina neoadjuvante pré-operatória, é necessário esperar pelos resultados dos testes dos receptores hormonais do tecido tumoral, enquanto a taxa de positividade dos receptores hormonais nas mulheres chinesas é de cerca de 50%, e os doentes receptores-negativos não são adequados para a terapia endócrina; mesmo os doentes pré-menopausa que são receptores-positivos podem optar pela quimioterapia. No entanto, à medida que a população chinesa envelhece e os seguros de saúde se tornam mais amplamente disponíveis para mais pacientes idosos, e que tanto os médicos como os pacientes continuam a actualizar os seus conceitos de terapia endócrina, a utilização clínica da terapia endócrina pré-operatória neoadjuvante tornar-se-á mais generalizada.
Terapia endócrina adjuvante pós-cirúrgica para o cancro da mama
A triamcinolona é o medicamento de terapia endócrina mais utilizado para o tratamento adjuvante do cancro da mama na fase inicial. O consenso básico sobre o uso da triamcinolona no tratamento adjuvante do cancro da mama é.
(1) O factor determinante para a terapia endócrina adjuvante é o estado do receptor hormonal (ER/PR), com os doentes ER-positivos a terem os melhores resultados; alguns doentes ER-negativos PR-positivos também podem utilizar triamcinolona;
(ii) A duração apropriada do acetonido de triamcinolona é de 5 anos; uma extensão adicional da duração do medicamento não melhora a sua eficácia;
(iii) A eficácia da triamcinolona não depende da idade do doente e pode ser utilizada antes e depois da menopausa;
④Triamcinolone acetonida reduz significativamente a incidência de cancro da mama contralateral, mas apenas previne a incidência de cancro da mama receptor de estrogénio-positivo;
⑤ A utilização a longo prazo de acetonida de triamcinolona aumenta o risco de cancro endometrial;
(6) A adição de acetonido de triamcinolona após quimioterapia em pacientes com ER positivo é mais eficaz do que tanto a quimioterapia isolada como o acetonido de triamcinolona isolada, e a combinação sequencial de acetonido de triamcinolona após quimioterapia é mais eficaz do que a combinação simultânea. Como medicamento representativo para o tratamento endócrino do cancro da mama, o acetonido de triamcinolona tem efeitos significativamente menos adversos do que a quimioterapia e a maioria das pacientes e mulheres saudáveis podem tolerar um tratamento contínuo durante 5 anos ou mais.
Contudo, dado que a triamcinolona é amplamente utilizada na clínica e está disponível como agente profiláctico para mulheres saudáveis, é ainda importante estar atento aos possíveis efeitos adversos da utilização a longo prazo. Estes incluem mal-estar, rubor facial, erupção cutânea, secura vaginal, hemorragia vaginal e, menos frequentemente, falta de apetite, náuseas, diarreia, suor, aumento de peso e trombose venosa.
O ensaio ATAC mostrou que 5 anos de anastrozol foi mais eficaz do que 5 anos de triamcinolona com menos efeitos adversos no tratamento adjuvante do cancro da mama pós-menopausa precoce.
Os resultados do ensaio IES-031 mostraram que 2-3 anos de triamcinolona seguidos de 2-3 anos de isenção foi significativamente mais eficaz do que 5 anos de triamcinolona como tratamento adjuvante após a cirurgia do cancro da mama. Os resultados demonstraram que 5 anos de triamcinolona adjuvante seguidos de 5 anos de anastrozol após cirurgia ao cancro da mama foi significativamente mais eficaz do que 5 anos de triamcinolona.
Em 1996, a Lancet publicou a EBCTCG sobre o papel do debulking ovariano na terapia adjuvante, que resumiu os resultados de 12 ensaios de 3.456 pacientes seguidos durante 15 anos e mostrou que o debulking ovariano em mulheres na pré-menopausa melhorou os resultados independentemente da existência de metástases linfonodais após a cirurgia.
Um estudo clínico publicado no Lancet em 2000 mostrou que a amenorreia pós-quimioterapia reduziu significativamente o risco de recorrência e metástase em pacientes com menos de 35 anos com ER positivas, sugerindo que a quimioterapia adjuvante por si só não é eficaz nestas pacientes mais jovens com cancro da mama e que a adição de descascamento ovariano pode ser mais eficaz.
Entre os vários métodos de debulking ovariano, a ooforectomia tem a vantagem de bloqueio completo dos estrogénios derivados dos ovários e a desvantagem do trauma cirúrgico e da irreversibilidade; a radioterapia debulking ovariano tem a desvantagem de demorar mais tempo, pode não bloquear completamente a função ovariana, e pode causar danos por radiação nos órgãos adjacentes. O descascamento farmacológico dos ovários, que tem a mesma eficácia que a remoção cirúrgica dos ovários, tem demonstrado ser eficaz no tratamento do cancro da mama pré-menopausa avançado em combinação com inibidores da aromatase.
O debulking farmacológico é seguro e eficaz, superando as desvantagens do debulking cirúrgico e da radioterapia, e está de acordo com os princípios científicos e humanistas modernos do tratamento do cancro da mama que garantem a eficácia e melhoram a qualidade de vida, e é mais aceitável para muitas pacientes jovens. O tratamento adjuvante do cancro da mama em fase inicial demonstrou ser equivalente à quimioterapia CMF em pacientes com receptores hormonais positivos antes da menopausa. É inconclusivo se a adição de descascamento ovariano à quimioterapia padrão melhora os resultados.
Até agora, o acetonido de triamcinolona continua a ser o medicamento básico para a terapia endócrina adjuvante no cancro da mama; a adição de inibidores de aromatase de terceira geração em diferentes fases em doentes pós-menopausa é mais eficaz do que apenas o acetonido de triamcinolona durante 5 anos; e a denervação farmacológica dos ovários combinada com inibidores de aromatase pode ser mais eficaz na terapia endócrina para o cancro da mama pré-menopausa, mas com base no facto de a maioria dos doentes com cancro da mama na Europa e nos Estados Unidos serem pós-menopausa, não existem muitos estudos clínicos neste campo. Por conseguinte, há uma maior necessidade de os nossos estudiosos realizarem activamente estudos clínicos multicêntricos para explorar opções de tratamento que satisfaçam as características da nossa população, à luz das características específicas do nosso país onde há mais pacientes jovens com cancro da mama.
Em resumo, para pacientes com receptores hormonais positivos pós-menopausa, a terapia endócrina adjuvante pós-operatória pode ser escolhida.
①Anastrozole ou letrozol durante 5 anos de pós-operatório;
②Triamcinolone durante 2-3 anos seguido de 2-3 anos de isenção sequencial de anastrozol ou anastrozol;
(iii) 5 anos de triamcinolona seguidos de 5 anos de letrozol intensivo;
(iv) Os pacientes que não podem tolerar inibidores de aromatase por várias razões, permanecem em triamcinolona durante 5 anos.
Em pacientes com receptores hormonais positivos antes da menopausa, a terapia endócrina adjuvante pós-operatória pode ser escolhida.
(i) começar com acetonida de triamcinolona durante 2-3 anos e se entrar na pós-menopausa pode ser mudado para um inibidor de aromatase.
(ii) Se a trimetoprim permanecer sem menopausa após 2-3 anos, a trimetoprim pode ser continuada por até 5 anos, seguida de 5 anos de trimetoprim como terapia intensiva de seguimento se a pós-menopausa for introduzida após 5 anos.
(iii) Para alguns doentes na pré-menopausa que não são adequados para a terapia com triamcinolona, ou que têm elevado risco de recorrência e factores de metástase, um inibidor da aromatase pode ser considerado como terapia adjuvante após o debulking ovariano.