O cancro da mama triplo negativo (TNBC), que é um tipo de cancro da mama com expressão negativa do receptor de estrogénio (ER), receptor de progesterona (PR) e HER-2, é considerado um tipo clinicopatológico independente com prognóstico agressivo e pobre, representando 10-20% de todos os cancros da mama. No cancro da mama metastásico tri-negativo, a principal modalidade de tratamento continua a ser a quimioterapia devido à falta de acesso à terapia endócrina e à terapia anti-HER2, enquanto alguns pacientes podem optar por uma terapia anti-angiogénica orientada. Devido às poucas opções de tratamento e ao mau prognóstico, o cancro da mama triplo negativo continua a ser um tema difícil e quente de investigação no campo do tratamento do cancro da mama. Não há provas fiáveis de que o cancro da mama triplo negativo seja sensível a agentes quimioterápicos específicos, pelo que as directrizes actuais ainda recomendam a quimioterapia com antraciclinas e paclitaxel para o cancro da mama triplo negativo que não tenha recebido quimioterapia. Algumas pacientes com cancro da mama triplo negativo podem beneficiar mais da quimioterapia à base de platina O mecanismo de acção dos medicamentos à base de platina é através da ligação directa ao ADN, causando a ligação cruzada intra ou interstrand, o que leva à dissociação do ADN de dupla cadeia, desencadeando a paragem do crescimento celular e possivelmente induzindo a morte celular. A reparação de danos de ADN de cadeia dupla requer um processo de reparação de recombinação homóloga envolvendo tanto as proteínas BRCA1 como BRCA2, pelo que uma mutação em BRCA1 ou BRCA2 resultará num mau funcionamento da reparação de recombinação homóloga. Uma das características das células com mutações BRCA1 ou BRCA2 é que são sensíveis às drogas de ligação cruzada de ADN. As pacientes com cancro da mama com mutação BRCA têm mais probabilidades de ter uma maior proporção de cancros mamários tri-negativos do que aquelas com todos os cancros mamários disseminados Alguns estudos estão actualmente a explorar o papel dos medicamentos à base de platina no tratamento dos cancros mamários tri-negativos metastáticos nos cancros mamários com mutação BRCA. SABCS) relatou um estudo clínico de carboplatina versus docetaxel no tratamento de primeira linha do cancro da mama avançado tri-negativo ou do cancro da mama com mutação BRCA1/2 (estudo TNT). Os resultados mostraram que no cancro da mama tri-negativo não seleccionado, o parâmetro primário observado (eficiência objectiva) e o parâmetro secundário observado (tempo para a progressão da doença sem progressão) foram semelhantes para ambos os medicamentos, sem diferenças significativas. Em contraste, o estudo em 43 pacientes com mutações BRCA mostrou taxas de eficiência objectiva significativamente mais elevadas no grupo tratado com carboplatina do que no grupo tratado com docetaxel. Este estudo sugere que a carboplatina não é superior ao docetaxel no cancro da mama tri-negativo não seleccionado, mas que existe uma vantagem significativa do tratamento da carboplatina em pacientes com mutações BRCA1/2. Se os regimes de quimioterapia à base de platina podem ser preferidos no cancro da mama tri-negativo sem o teste BRCA permanece controverso Em Março de 2015, académicos chineses relataram na LancetOncology os resultados do ensaio CBCSG006, um estudo clínico aleatório, controlado, fase III comparando um regime cisplatina + gemcitabina com um regime paclitaxel + gemcitabina para o tratamento de primeira linha do cancro da mama tri-negativo metastásico. Um estudo clínico aleatório, controlado, fase III. Foi incluído um total de 240 pacientes com cancro da mama recorrente primário tri-negativo, a maioria dos quais tinha sido tratada com antraciclinas (>80%) e/ou paclitaxel (>60%) durante a fase (neo)adjuvante. Os resultados mostraram que o grupo PFS cisplatina + gemcitabina foi significativamente melhor do que o grupo paclitaxel + gemcitabina. O estudo sugere que a quimioterapia de primeira linha pode ser preferível à cisplatina em combinação com gemcitabina para cancro da mama tri-negativo, especialmente para pacientes tratados com antraciclinas e paclitaxel na fase adjuvante. Os resultados de três ensaios clínicos de Fase III, E2100, AVADO e RIBBON-1, confirmam a importância do bevacizumab no tratamento do cancro da mama metastásico. Os resultados destes três estudos mostraram que bevacizumab + quimioterapia (paclitaxel, docetaxel, antraciclinas, capecitabina) era significativamente melhor do que a quimioterapia apenas em termos de PFS. A meta-análise de 621 destes cancros mamários tri-negativos mostrou que bevacizumab em combinação com quimioterapia prolongado significativamente PFS, mas em termos de OS, bevacizumab ainda não mostrou uma vantagem nos cancros mamários tri-negativos. O estudo TANIA, um ensaio clínico aleatório, controlado, fase III, mostrou um prolongamento mediano significativo no grupo bevacizumab+chemoterapia em comparação com o grupo de quimioterapia apenas em pacientes que beneficiaram de bevacizumab de primeira linha em combinação com quimioterapia, mas os dados sobre a sobrevivência global ainda não estão disponíveis. Embora os resultados dos estudos sejam promissores, o facto de o tratamento bevacizumab em curso a longo prazo se justificar em termos de aspectos económicos e efeitos adversos continua a ser controverso. Alguns outros pequenos inibidores da tirosina quinase com efeitos anti-angiogénicos, como o sorafenibe e o sunitinibe, demonstraram uma eficácia parcial em estudos clínicos, mas é necessária uma maior validação em ensaios clínicos em larga escala. Na prática clínica, bevacizumab em combinação com quimioterapia pode ser considerado para algumas pacientes tri-negativas com cancro da mama, especialmente aquelas com carga tumoral pesada e progressão rápida da doença, e os inibidores PARP precisam de ser explorados. O poli(adenosina difosfato de ribose polimerase-1) (PARP1) é uma enzima-chave para a reparação de quebra única de DNA e é mais sensível a doentes com cancro da mama com mutações BRCA 1/2. Os resultados do estudo clínico fase II do Iniparib em cancro da mama tri-negativo apresentado na Reunião Anual da ASCO de 2009 foram encorajadores, com o Iniparib em combinação com gemcitabina/carboplatina prolongando significativamente a PFS e a OS em doentes com cancro da mama metastático tri-negativo. PFS e OS, mas os mesmos resultados não foram obtidos no estudo clínico de Fase III. Um estudo clínico randomizado, controlado, fase III (D0819C00003) avaliando Olaparib versus o regime de quimioterapia escolhido por um médico para o tratamento do cancro da mama metastásico BRCA1/2 está actualmente em curso. 310 pacientes com HER2-negativo e BRCA1/2-mutado cancro da mama, incluindo cancro da mama tri-negativo, estão planeados para serem incluídos. Os resultados finais deste estudo podem fornecer uma nova estratégia terapêutica para o tratamento do cancro da mama tri-negativo. Os primeiros dados iniciais sobre a imunoterapia PD-1 Keytruda (pembrolizumab) para o cancro da mama metastático tri-negativo (TNBC) foram apresentados na San Antonio Breast Cancer Conference (SABCS) de 2014, de uma das coortes de um estudo de Fase Ib (KEYNOTE-012) A coorte investigou a monoterapia Keytruda para o tratamento da monoterapia recorrente ou TNBC com expressão PD-L1 positiva. Os resultados mostraram que Keytruda demonstrou uma actividade anti-tumoral superior contra o cancro da mama PD-L1 positivo triplo negativo, com uma taxa de remissão global de 18,5%, e os investigadores deste projecto pretendem realizar um estudo clínico de fase II num futuro próximo. A genotipagem para guiar o tratamento foi introduzida pela primeira vez por Lehmann et al. em 2011 através da análise genética, o que permitiu classificar o cancro da mama triplo negativo em seis subtipos – tipo basal 1 (BL1), tipo basal 2 (BL2), imunomodulador (IM), tipo mesenquimal (M), tipo caule mesenquimal (MSL) e receptor de androgénio tipo tubo (LAR), bem como um subtipo indolente ( UNS). Existem algumas descobertas exploratórias para seleccionar opções de tratamento apropriadas para as características dos diferentes subtipos de cancro da mama triplo negativo, tais como o subtipo BL1 com reparação de danos no ADN defeituoso, que pode ser preferencialmente tratado com medicamentos à base de platina ou inibidores PARP, enquanto o subtipo M, o subtipo BL2 e o subtipo MSL têm activação de múltiplas vias de sinalização e são tratados com inibidores mTOR, inibidores Src, ou inibidores do factor de crescimento Um estudo clínico de fase II (TBCRC) relatado na reunião do SABCS de 2014 examinou 424 cancros mamários tri-negativos e constatou que 28 destas pacientes apresentavam receptores androgénicos positivos. A terapia do antagonista dos receptores de androgénio pode ser administrada em cancro da mama triplo negativo. O tratamento do cancro da mama metastásico tri-negativo é difícil e a quimioterapia continua a ser a base do tratamento. Como algumas pacientes com cancro da mama triplo negativo têm mutações BRCA1/2 e reparação do ADN defeituoso, os regimes de quimioterapia à base de platina podem ser benéficos para pacientes com cancro da mama triplo negativo com mutação BRCA1/2. Além disso, bevacizumab poderia ser uma opção de tratamento para alguns cancros mamários tri-negativos. Outros agentes terapêuticos, tais como inibidores de PARP e anticorpos PD-1, estão sob investigação clínica e espera-se que ofereçam novas oportunidades de tratamento a doentes com cancro da mama triplo-negativo.