O factor de transcrição do GATA3 desempenha um papel importante no crescimento e diferenciação da mama normal e está também intimamente relacionado com o desenvolvimento do cancro da mama, e o papel do GATA3 em diferentes subtipos de cancro da mama varia. Este documento analisa a situação actual da investigação sobre a relação entre o GATA3 e o desenvolvimento normal do cancro da mama e da mama, e fornece uma base teórica para futuras investigações sobre a aplicação clínica do GATA3 no cancro da mama.
O GATA3 é um factor de transcrição que regula a direcção da diferenciação genética numa variedade de células [1, 2, 3]. Neste documento, analisamos o estado actual da investigação sobre a relação entre o GATA3 e o desenvolvimento normal do cancro da mama e da mama.
1. visão geral do factor de transcrição do GATA3
GATA3 pertence à família GATA de factores de transcrição (GATA1 a GATA6), que se ligam com grande afinidade à sequência comum (A/T) GATA (A/G) e partilham um motivo de ligação de ADN na estrutura do dedo de zinco C4 da superfamília receptora da hormona esteróide [4] e estão localizados no cromossoma 10p15 [5]. GATA1, GATA2 e GATA3 são principalmente expressos em células hematopoiéticas, enquanto GATA4, GATA5 e GATA6 são principalmente expressos no sistema cardiovascular e em tecidos de origem endodérmica tais como o fígado, pulmão e pâncreas [6]. Estudos confirmaram que o GATA3 contribui para o desenvolvimento normal de uma variedade de tecidos, tais como neurónios do sistema nervoso autónomo, células T helper, endossuras da raiz do folículo piloso, nefróticos, cóclea e células epiteliais do ducto mamário [1, 2, 3].
2. relação entre o GATA3 e o desenvolvimento de tecido mamário normal
(2-1) Expressão do GATA3 no tecido mamário normal
O tecido mamário é composto por tecido epitelial ductal e células do estroma. O tecido epitelial ductal consiste num bico de células epiteliais (células epiteliais ductais e células mioepiteliais) que têm origem numa célula progenitora pluripotente comum (que não expressa GATA3) e são diferenciadas por vias separadas, semelhantes ao sistema TH1/TH2.7,8 Kouros-Mehr et al [3] descobriram que as células epiteliais ductais (ou células luminais) recobrem as condutas, secretam leite e expressam GATA3. Estas células estão rodeadas por uma camada de células mioepiteliais/basais que não exprimem o GATA3. Para além das células epiteliais ductais, o GATA3 é também expresso em precursores adipócitos brancos no tecido mamário e nas estruturas terminais (TEBs) na puberdade [9,10].
(2-2) Relação entre o GATA3 e a histogénese mamária normal
Antes da puberdade, o tecido mamário é um órgão primitivo que contém uma rede primitiva de epitélio ductal. Pouco depois do início da puberdade, a estrutura terminal dos botões de leite desenvolve-se na ponta do epitélio mamário. O botão de leite terminal consiste numa camada exterior de células da tampa, que se pensa serem compostas por células progenitoras mioepiteliais, e várias camadas de células somáticas no interior, que são células progenitoras epiteliais ductais. Os botões terminais de leite proliferam, bifurcam-se, e invadem o estroma de gordura mamária num processo semelhante a uma ramificação. Em ratos, este processo continua durante 10-12 semanas, altura em que os ramos ductais maduros são estabelecidos e enchem o bloco de gordura [11]. Kouros-Mehr et al [3] descobriram que o GATA3 é o factor de transcrição mais importante para as células epiteliais do ducto mamário em ratos adolescentes, e que existe expressão do GATA3 em células somáticas mamárias terminais, enquanto que o GATA3 não é expresso em células de cap.
Kouros-Mehr et al [10] mostraram que o GATA3 foi o factor de transcrição mais altamente expresso no botão mamário terminal através da análise do microponto do botão mamário terminal. Após 5 semanas, o tecido da glândula mamária mostrou défices estruturais sob a forma de diâmetro luminal irregular e a ausência de ramos laterais, sugerindo que o GATA3 tem um papel na promoção da extensão e ramificação durante a ductogénese mamária. O GATA3 demonstrou ser um regulador chave da diferenciação das células epiteliais ductais. Além disso, Tong [9] et al. descobriram que, em contraste com o papel do GATA3 nas células epiteliais tímicas e ductais, a desregulação do GATA3 nos precursores adipócitos brancos do tecido mamário levou à diferenciação dos adipócitos, sugerindo que a expressão do GATA3 também inibe a diferenciação contínua dos precursores adipócitos. Assim, o GATA3 não só promove a diferenciação das células mamárias, a extensão e ramificação dos ductos mamários, mas também inibe a diferenciação e maturação dos adipócitos no tecido mamário.
(2-3) Relação entre o GATA3 e o desenvolvimento de tecido mamário normal
Em tecido mamário maduro, o GATA3 é necessário para a manutenção das células epiteliais ductais [3]. Kouros-Mehr et al [3] descobriram que ratos adultos com deficiência aguda do GATA3 mostraram pela primeira vez um inchaço das células progenitoras epiteliais ductais indiferenciadas acompanhadas por descolamento da membrana do porão. Análises posteriores mostraram que estas células indiferenciadas deficientes do GATA3 mantiveram as características das células epiteliais ductais e não se transformaram em células mioepiteliais. No entanto, a deficiência crónica do GATA3 levaria à morte de células epiteliais ductais mediadas por cisteína e a uma lactação insuficiente. Asselin-Labat et al [12] descobriram que a deficiência do GATA3 no tecido mamário maduro resultou em graves defeitos celulares, incluindo células epiteliais ductais indiferenciadas, condutas desorganizadas, maior adesão intercelular e aumento da proliferação celular, sugerindo que o GATA3 mantém a integridade epitelial ductal e a função no tecido mamário maduro. É necessária uma orientação adequada da diferenciação das células epiteliais ductais.
Não é claro como a deficiência aguda do GATA3 no tecido mamário maduro leva ao inchaço das células progenitoras epiteliais ductais indiferenciadas antes da morte, mas esta característica foi observada na pele e nas lentes [13,14]. Estes estudos sugerem uma relação complexa entre a diferenciação celular e a regulação do ciclo de crescimento celular. Foi levantada a hipótese de que uma deficiência aguda do GATA3 levaria a um alongamento excessivo das células, uma vez que o GATA3 inibe a proliferação celular. No entanto, verificou-se que o GATA3 inibe o inibidor de proteínas reguladoras do ciclo celular p18INK4C, que actua para inibir a proliferação celular, sugerindo assim que o GATA3 pode promover a proliferação celular [15]. Por conseguinte, o mecanismo do GATA3 na regulação da diferenciação celular e do ciclo de crescimento celular precisa de ser mais investigado.
3. a relação entre o GATA3 e o desenvolvimento do cancro da mama
(3-1) Relação entre o GATA3 e a carcinogénese mamária
Yang et al[16] sugeriram que as células tumorais expressam selectivamente factores reguladores durante a morfogénese embrionária para completar a transição epitelial-mesquímica (TME), e Mani et al[17] sugeriram que, além de adquirir a energia cinética para transformação, a aquisição de um estado semelhante ao TME resultaria em células com propriedades de células estaminais. …. Recentemente, Gupta et al[18] descobriram que certos reguladores embrionários poderiam conferir características malignas, tais como invasividade e multiplicação ilimitada. O GATA3 não é expresso em células epiteliais pluripotentes progenitoras ductais, mas é importante no desenvolvimento normal da glândula mamária, sugerindo que o GATA3 é um dos reguladores embrionários das células mamárias e, portanto, pode estar associado ao desenvolvimento do cancro da mama. Além disso, as mutações na região dos dedos de zinco do GATA3 levariam a uma diminuição da capacidade do GATA3 de ligar o ADN, o que também se verifica nas fases iniciais do desenvolvimento do cancro da mama, sugerindo um papel importante do GATA3 na carcinogénese da mama [19].
Verificou-se que o tecido epitelial mamário é composto por células epiteliais ductais (ou células luminais, que expressam o GATA3) e células mioepiteliais (ou células basais, que não expressam o GATA3). Os resultados actuais sugerem que o papel do GATA3 no desenvolvimento de diferentes subtipos moleculares de cancro da mama pode variar, com Asselin-Labat et al [12] a descobrir que a deficiência do GATA3 no tecido maduro da mama resulta num defeito celular grave que faz com que as células mamárias desenvolvam características muito semelhantes a tumores, tais como propriedades invasivas e metastáticas. Da mesma forma, Tlsty et al [20] sugeriram que a perda da função GATA3 no tecido mamário maduro resultaria na proliferação de células mamárias estrogénicas receptor (ER)-negativas sem expressão de marcador mioepitelial e que a deficiência de GATA3 pode estar associada ao desenvolvimento de um subtipo de cancro da mama com características semelhantes. Por outro lado, Pei et al [15] descobriram que o GATA3 inibiu a transcrição do repressor CDK p18INK4c, e que ratos sem INK4c desenvolveram espontaneamente tumores epiteliais ductais ER-positivos (células luminais) a uma elevada taxa ectópica. Também inibe o desenvolvimento de cancros mamários epiteliais ductais (ou cancros mamários luminosos, cancros mamários epiteliais luminosos, que são subtipos moleculares de cancro da mama que exprimem as ER e outros marcadores celulares epiteliais ductais). Nos cancros mamários humanos, a baixa expressão INK4c e a alta expressão GATA3 coexistem frequentemente em cancros mamários do tipo luminal, mas não é claro se a expressão GATA3 ou a sobreexpressão podem induzir directamente cancros mamários do tipo luminal. Além disso, Wilson et al [21] descobriram que o GATA3 é necessário para constituir a via de sinalização ERα e que os cancros mamários do tipo luminal são altamente expressos em ERα, sugerindo também que a expressão do GATA3 pode estar associada à carcinogénese mamária do tipo luminal.
(3-2) Relação entre o GATA3 e a progressão do cancro da mama
O desenvolvimento de tumores malignos é frequentemente agressivo e de natureza metastática [22]. Kouros-Mehr et al [23] descobriram que o nível de expressão do GATA3 nas linhas celulares humanas do cancro da mama estava negativamente correlacionado com a sua capacidade metastática a nível celular. Linhas de células metástáticas como as células MDA-MB-231 mostraram baixa expressão do GATA3, em contraste com linhas de células não metástáticas como as células MCF7, onde o GATA3 foi altamente expresso. Num modelo de implantação de tumor em ratos, reintroduziram ainda o GATA3 em células tumorais mamárias avançadas por retrovírus e descobriram que este induzia uma diferenciação suficiente das células tumorais e inibia significativamente a metástase pulmonar tumoral. É evidente que o GATA3 está intimamente associado à diferenciação tumoral e à metástase.
Estudos prognósticos do desenvolvimento do cancro da mama revelaram que a baixa expressão do GATA3 está fortemente correlacionada com indicadores que indicam um pior prognóstico, tais como o elevado grau de tecido do tumor, hipodiferenciação, gânglios linfáticos positivos, estado ER-negativo, e hiperexpressão Her2/neu [24,25,26]. mehra et al [25] descobriram que o GATA3 era um dos principais genes de baixa expressão em carcinomas invasivos com muito mau prognóstico e que os tumores com baixa expressão do GATA3 tinham uma sobrevivência significativamente mais curta do que aqueles com alta expressão. isto foi igualmente confirmado por um estudo de Pei [15]. Contudo, um estudo de Voduc et al [26] de 3119 casos de cancro da mama invasivo descobriu que enquanto a expressão GATA3 era um marcador de melhor prognóstico na análise univariada, o GATA3 não era um factor de prognóstico independente na análise multivariada (incluindo a idade da paciente, tamanho do tumor, grau histológico, estado dos gânglios linfáticos, estado ER, estado Her2, etc.). Em doentes ER positivos, o GATA3 não era um factor prognóstico independente, independentemente de terem recebido ou não terapia com triamcinolona. num estudo de seguimento de 10 anos, Ciocca et al [27] não encontraram qualquer diferença estatística nas taxas de recorrência e sobrevivência entre os tumores GATA3 positivos e negativos. Em contraste, a expressão GATA3 teve um valor prognóstico moderado em pacientes com ER positiva que receberam terapia endócrina.Jacquemier [28] et al. descobriram que em 240 pacientes com cancro da mama com ER positiva tratados com terapia hormonal, a análise multivariada mostrou que GATA3, VPI (invasão do peritumoral vascular) Ki67, e P53 tinham um valor prognóstico estatisticamente significativo.
4. perspectivas
Em resumo, o GATA3 desempenha um papel importante como factor de transcrição no desenvolvimento tanto do tecido mamário normal como do cancro da mama, mas o papel do GATA3 no desenvolvimento de diferentes subtipos de cancro da mama varia. O mecanismo de acção do GATA3 ainda não é claro, mas o que é claro é que está altamente correlacionado com a expressão ER e o valor prognóstico do GATA3 no cancro da mama com ER positivo é um tema quente da investigação actual. É importante explorar mais a jusante os alvos genéticos do GATA3, para encontrar os sinais parácrinos e excessivamente secretos que promovem a expressão do GATA3, e para clarificar a relação entre o GATA3 e a diferenciação das células tumorais do cancro da mama através da tecnologia genética. Entretanto, quer a indução ou inibição do GATA3 e a sua expressão genética a jusante podem ser utilizadas para o tratamento do cancro primário da mama ou do cancro metastático da mama são orientações para a investigação futura.