A encefalopatia mioclónica de início precoce (,EME), também conhecida como encefalopatia mioclónica neonatal, foi descrita pela primeira vez por Aicardi e Goutieres em 1978. Trata-se de uma doença muito rara. Características clínicas As convulsões surgem normalmente no período neonatal, 60% antes do 10.º dia de vida, ou logo algumas horas após o nascimento, havendo apenas relatos isolados no segundo mês de vida. Os principais tipos de convulsões são a mioclonia móvel, as convulsões focais, a mioclonia gigante e as convulsões espasmódicas tónicas. As convulsões são breves, rápidas, únicas ou repetidas em grupos, envolvendo a face e os membros, muitas vezes confinadas a uma área, como os dedos das mãos (pés), sobrancelhas, pálpebras, cantos da boca, um grupo de músculos, um membro, e podem mudar de uma parte do corpo para outra de forma arbitrária e assíncrona. A frequência das crises varia de algumas vezes por dia a dezenas de vezes por minuto. As convulsões focais (80% dos casos) seguem frequentemente a mioclonia móvel e são frequentes, manifestando-se por sintomas autonómicos, como desvio dos olhos e engasgamento, rubor e actividade clónica em diferentes partes do corpo. A mioclonia maciça é um espasmo muscular axialmente rápido, bilateralmente simétrico, que geralmente ocorre um pouco mais tarde ou pode começar no início da doença, surgindo frequentemente entre episódios de mioclonia móvel. As convulsões tónicas ocorrem geralmente após o primeiro mês de vida e apresentam-se como contracções generalizadas do tronco, envolvendo geralmente as extremidades. Os espasmos epilépticos são raros e aparecem tardiamente, sendo frequentemente considerados espasmos infantis quando aparecem aos 3 a 4 meses de idade. As crianças com encefalopatia mioclónica de início precoce tendem a ter paragem do desenvolvimento psicomotor, movimentos oculares descoordenados, hipotonia marcada, sinais positivos de fasciculação do cone e, por vezes, um estado vegetativo. Etiologia As etiologias metabólicas e genéticas são mais comuns do que as anomalias estruturais, sendo a hiperglicemia não cetótica a mais comum. Outras, como as doenças dependentes do piridoxal ou do fosfato de piridoxal, a acidúria orgânica e as doenças dos aminoácidos também devem ser consideradas, embora a causa permaneça desconhecida em mais de 50% dos doentes. Relativamente ao EME de origem desconhecida, um pequeno número de estudos genéticos referiu que as mutações no gene SLC25A22, piridoxina-5-primeiro-fosfato oxidase (PNPO, número OMIM 603287) estão fortemente associadas ao desenvolvimento de EME. O gene SLC25A22 está localizado no cromossoma 11p15.5 e codifica uma proteína transportadora mitocondrial (incluindo a família de transportadores de soluto 25, glutamato, transportador mitocondrial, proteína de membrana 22 e transportador de glutamato 1), um co-transportador de glutamato/H+ mitocondrial que catalisa o transporte de glutamato com protões de hidrogénio. Foram encontradas mutações missense puras no gene SLC25A22 em quatro crianças com EME, presumivelmente devido a uma síntese anormal de glutamato que actua nos neurónios e astrócitos e afecta a cadeia de assobio mitocondrial. Um outro rapaz, nascido numa família argentina com uma mutação missense pura, apresentava epilepsia mioclónica precoce grave com hipotonia, microcefalia, anomalias do fundo do olho e um EEG que mostrava um padrão de supressão de explosão. O gene PNPO está localizado em 17q21.32 e inclui sete exões que codificam a piridoxal 5-profosfato oxidase, uma enzima que produz piridoxal 5-profosfato, que activa o piridoxal, uma coenzima importante na síntese de neurotransmissores. Mills et al. diagnosticaram cinco bebés pré-termo de três famílias consanguíneas com baixas pontuações de Apgar à nascença, supressão perinatal do apito, sem resposta ao tratamento com vitamina B6, e EEGs que mostravam supressão de explosão; quatro morreram no período neonatal. O único sobrevivente foi tratado com piridoxina 5-prefosfato, mas adquiriu microcefalia, atraso grave do desenvolvimento, hipotonia do tronco, distonia intratável e epilepsia refractária. Por conseguinte, todas as crianças com EME necessitam de um rastreio metabólico exaustivo, podendo considerar-se a realização de análises genéticas, como a SLC25A22 e a PNPO, em crianças com causas desconhecidas. EEG O EEG interictal é caracterizado por um padrão de supressão de explosão, que é mais pronunciado durante o sono, enquanto na síndrome de Otawara o padrão de supressão de explosão persiste nos estados de vigília e de sono. Aos 3-5 meses de idade, o EEG evolui para uma descarga epileptiforme atípica altamente disrítmica ou multifocal com uma actividade de fundo lenta, e o padrão altamente disrítmico pode persistir durante vários meses antes de eventualmente reverter para um padrão de supressão de explosão. O EEG durante as convulsões muitas vezes não corresponde à mioclonia errante, e o EEG durante as convulsões focais ou espasmos epileptiformes é semelhante a outros casos não sindrómicos. Pontos-chave de diagnóstico O aparecimento de mioclonia irregular e móvel pouco depois do nascimento afecta a face e as extremidades, está principalmente confinado aos dedos, sobrancelhas e área perioral, com crises frequentes que muitas vezes se deslocam de um local para outro e um padrão persistente de inibição por explosão no EEG. Os exames de diagnóstico tentam encontrar a causa. A neuroimagem pode ser normal no início da doença, mas podem ser detectadas anomalias 3-8 meses após a doença, mostrando atrofia cortical generalizada, com alguns doentes a apresentarem atrofia cortical e periventricular progressiva, ou atrofia cerebral unilateral com aumento dos ventrículos. Dada a elevada incidência de anomalias metabólicas congénitas, deve ser realizado um rastreio do metabolismo genético, incluindo testes para aminoácidos séricos (particularmente glicina e metabolitos de glicerol), ácidos orgânicos e aminoácidos do fluido da crista cerebral. Tratamento e prognóstico Não está disponível nenhum tratamento eficaz. Os fármacos antiepilépticos, as hormonas adrenocorticotrópicas e a vitamina B6 são ineficazes, e a frequência das crises mioclónicas e parciais pode diminuir com a idade. O prognóstico a longo prazo é mau, com aproximadamente 50% das mortes no primeiro ano de vida e grave comprometimento do desenvolvimento intelectual e motor nos sobreviventes.