O sucesso no desenvolvimento de terapêuticas específicas para a hepatite crónica C (CHC) é evidente. três novos antivirais directos (DAAs) foram lançados na Europa no primeiro semestre de 2014, e em resposta, a Academia Europeia de Hepatologia (EASL) publicou novas directrizes para a hepatite C. Antes da introdução dos DAAs, o interferão peguilado Peg-IFN combinado com a ribavirina (RBV) como antivirais indirectos era o padrão de longa data de cuidados para o CHC.
Enquanto os DAAs são concebidos para visar directamente as proteínas do vírus da hepatite C (HCV), algumas das quais não são estruturais, os medicamentos que foram ou se espera que sejam aprovados incluem.
Sofosbuvir (SOF): Inibidor analógico do RNA polimerase nucleotídico dependente do HCV, o primeiro medicamento antiviral pan-genético aprovado, conhecido como a “super bomba” do tratamento da hepatite C.
2. Simeprevir (SMV): 2ª geração de proteína não estrutural (NS)3/4A inibidor para o tratamento da genotipagem do HCV (GT) I e 4 infecções pelo HCV. O polimorfismo NS3 Q80K é comum nas infecções por GT1a, que são resistentes ao SMV in vitro e, portanto, têm uma resposta diminuída. Recomenda-se que os doentes com infecção pelo HCV GT1 sejam rastreados para o Q80K e que outros medicamentos sejam considerados, se presentes.
3. Daclatasvir (DCV): Inibidor NS5A, eficaz nas infecções por GTI, GT2 e GT3 pelo HCV e mais susceptível de ser utilizado em regimes sem interferão (IFN).
I. Escolha do regime de tratamento de CHC
As directrizes EASL 2014 fornecem uma vasta gama de opções de tratamento para todos os pacientes de CHC primários e tratados com base em dados de ensaios clínicos DAAs actuais, divididos principalmente em duas categorias: Regimes baseados em IFN/RBV e regimes isentos de IFN. Os regimes foram seleccionados com base na genotipagem/subtipos de HCV, grau de fibrose hepática, resposta ao tratamento anterior, e presença de polimorfismos de aminoácidos associados a DAAs. Além disso, a tolerância ou não-tolerância IFN e RBV são também factores a considerar na selecção do regime.
GT1, tipo 4.
Em geral, GTI e tipo 4 são CHC refractários. Os tipos mais comuns de GTI na China são o subtipo 1b, e os tipos GT4 são normalmente encontrados no Egipto e noutros países árabes, e a sua eficácia é a mesma que a do GT1 CHC, pelo que os regimes de tratamento, precauções e monitorização são aproximadamente os mesmos. Há seis regimes de tratamento disponíveis (Quadro 1): os primeiros três são baseados em IFN/RBV, com um regime triplo de SOF, SMV e DCV sobre IFN/RBV, respectivamente; os outros três são regimes isentos de IFN, que são dois medicamentos DAAs combinados com ou sem tratamento RBV. Sem considerar questões económicas, o regime difásico mais eficaz é Peg-IFNα + RBV + SOF, e o mais atractivo dos regimes isentos de IFN é provavelmente SOF mais SMV ou DCV (combinado ou não com RBV).
Opção 1:
Peg-IFNα+RBV (dose de 1000 mg/d para pacientes com peso <75 kg e 1200 mg/d para os que pesam ≥75 kg, a dose de RBV é consistente em todos os regimes e não será repetida) combinada com SOF (400 mg/d) durante 12 semanas. A taxa de resposta sustentada (SVR) para pacientes primários neste regime foi de 89%, com taxas de SVR de 92% para o subtipo la, 82% para o subtipo Ib, e 96% para o tipo 4, com taxas de SVR significativamente mais elevadas em pacientes sem cirrose do que em pacientes com cirrose (92% vs. 80%). Este regime é o regime preferido baseado no IFN+RBV, mas não há nenhuma justificação baseada em provas para a sua utilização no tratamento de doentes com CHC de GTlb primário não responsivo ou recaída.
Opção 2.
Terapia Peg-IFNα+RBV+SMV (150 mg/d). Estudos demonstraram que a terapia tripla SMV é significativamente mais eficaz do que o regime padrão apenas em pacientes com recaídas primárias e tratadas do tipo GTI. No entanto, há vários pontos dignos de nota na aplicação deste regime de tratamento.
1, pacientes com CHC do subtipo GTla tratados com a sequência positiva de protease Q80K de NS3 detectada pelo método de sequência directa na linha de base não foram tratados com este regime de combinação, porque o estudo mostrou que a SVR foi de 85% em pacientes com CHC do tipo GTlb, 84% naqueles negativos para a substituição Q80K do subtipo GTIa, e apenas 58% naqueles positivos, enquanto a SVR em pacientes com tratamento primário do tipo GT4 foi de 89%.
2, O nível de fibrose de base do doente afectou significativamente a RVS: os doentes com fibrose hepática (METAVIR) de grau 0-2 tinham uma RVS de 84%, grau F3 73%, e grau F4 apenas 60%.
3. Todos os pacientes foram tratados com terapia tripla durante as primeiras 12 semanas, com pacientes com GTI inicial e recaída (incluindo fibrose hepática) continuando Peg-IFNα+RBV até 24 semanas, e pacientes com resposta parcial anterior ou não resposta em GTI (incluindo fibrose hepática) e GT4 requerendo Peg-IFNα+RBV até 48 semanas. O estudo mostrou que a RVS de novo tratamento foi de 70% em pacientes com recidiva com subtipo Ib, 78% naqueles negativos para substituição do subtipo La Q80K e 47% naqueles positivos; 69,7% em respondedores parciais anteriores e 43,6% em não respondedores; e 86% em pacientes recidivados, 100% em respondedores parciais anteriores e 75% em não respondedores para pacientes GT4. pacientes foi de 75%. O regime de tratamento foi ajustado através da monitorização dos níveis de RNA do VHC durante o tratamento, com descontinuação imediata do tratamento se o RNA do VHC fosse ≥25 IU/ml a 4, 12 ou 24 semanas.
Regime 3.
Peg-IFNα+RBV+DCV (60 mg/d) durante 24 semanas. Este regime é utilizado apenas para doentes com GT4 e subtipo 1b; não há tratamento baseado em provas para o subtipo la. O regime foi 100% SVR para o GT4 primário e 87% SVR para o subtipo 1b, em comparação com 58% para os doentes com la. Todos os pacientes foram tratados com tripla terapia durante as primeiras 12 semanas, com aqueles com RNA do VHC ≥25 UI/ml a 4 semanas e RNA do VHC detectável a 10 semanas continuando a tripla terapia até 24 semanas, enquanto aqueles com RNA do VHC <25 UI/ml a 4 semanas e RNA do VHC abaixo do limite de detecção a 10 semanas continuaram com Peg-IFNα+RBV até 24 semanas.
O SOF em combinação com SMV ou DCV é o regime preferido na ausência de IFN, e a decisão de combinar RBV depende da resposta de tratamento anterior do paciente (recidiva, resposta parcial ou sem resposta).
Regime 4.
SOF (400 mg/d) em combinação com SMV (150 mg/d) durante 12 semanas. Este regime foi utilizado para tratar 96% e 93% SVR (com ou sem RBV) em doentes F0-F1 anteriormente não respondedores e 100% e 93% SVR (com ou sem RBV) em doentes F3-F4 anteriormente não respondedores, respectivamente, e 100% SVR (com ou sem RBV) em doentes F3-F4 primários, com a adição de RBV. Os pacientes com subtipo GTla precisam de ser testados para a presença de Q80K positividade se este regime for utilizado.
Regime 5.
SOF (400 mg/d) combinado com tratamento de VCD (60 mg/d) durante 12 semanas em doentes primários e 24 semanas em doentes repetidos. O estudo mostrou um SVR de 98% no primeiro e nenhuma diferença significativa entre os subtipos genéticos (la/1b). O último (não respondedores com cirrose) tinha RVS de 100% e 95% às 24 semanas de tratamento (com ou sem RBV), respectivamente, pelo que as directrizes continuam a recomendar a adição de RBV em doentes que não responderam ao tratamento anterior (com ou sem fibrose hepática).
Opção 6.
SOF (400 mg/d) em combinação com RBV durante 24 semanas é ainda uma opção na ausência de SMV ou DCV, e este regime é a próxima melhor opção no regime sem IFN. O SVR foi apenas 68% em pacientes do tipo primário GTI e 10% em pacientes tratados durante 12 semanas.
GT2, 3, 5 e 6: Os restantes tipos GT (2, 3 e 5 e 6) têm melhor eficácia de tratamento em comparação com o GT1 e 4, e ainda são aceitáveis mesmo com regimes padrão na ausência de DAAs. Em contraste, os doentes com GT tipo 2, especialmente sem cirrose, também conseguiram uma SVR elevada com o regime livre de IFN. os regimes específicos são mostrados no Quadro 2.
Tipo GT2.
O regime mais recomendado para pacientes com GT2 tipo CHC é o regime livre de IFN: SOF (400 mg/d) em combinação com RBV durante 12 semanas, com um curso prolongado até 16 ou 20 semanas recomendado para pacientes com fibrose hepática, especialmente em pacientes que não se submeteram a tratamento.
O estudo mostrou que o SVR atingiu 95% às 12 semanas de tratamento em pacientes primários, subindo para 97% em pacientes sem fibrose hepática, e aumentou de 60% para 93% em pacientes com fibrose hepática às 16 semanas de tratamento. Contudo, em pacientes que tinham falhado os regimes padrão anteriores, especialmente aqueles com fibrose hepática, a RVS foi de 73% se o SOF combinado com RBV foi continuado durante 16 semanas. Por conseguinte, recomenda-se que 12 semanas de tratamento com Peg-IFNα+RBV+SOF possam alcançar uma SVR de 96%.
Tipo GT3.
Embora ambos os tipos GT2 e GT3 sejam considerados como tipos de tratamento relativamente mais eficazes, os pacientes com GT3 têm um resultado relativamente mais fraco em comparação com o GT2. Por conseguinte, o regime de tratamento mais recomendado é a terapia tripla baseada em IFN (o regime primário recomendado para o tipo homozigoto 1/4).
Peg-IFNα+RBV+SOF durante 12 semanas tem uma SVR de 90%, e mesmo na presença de cirrose, a sua SVR continua a atingir os 83%. O regime secundário recomendado é o mesmo que o regime sem IFN para o GT2, mas a eficácia é prolongada até 24 semanas: O SOF combinado com RBV durante 24 semanas atinge uma SVR de 94% nos doentes sem fibrose hepática primária, 92% nos doentes com fibrose hepática primária, 87% nos doentes com fibrose hepática tratada, e 60% nos doentes com fibrose hepática tratada. Isto mostra que o tipo GT3 requer um curso alargado de terapia para alcançar a mesma eficácia que o tipo GT2 se for utilizado o regime livre de IFN. Para pacientes com anemia relacionada com o VFR, recomenda-se o uso de SOF (400 mg/d) em combinação com VCD (60 mg/d) no regime livre de IFN durante 12 semanas para pacientes primários e 24 semanas para pacientes repetidos. Tanto os ensaios in vitro como in vivo demonstraram a eficácia do VCD para o tratamento do genótipo 3 CHC, com um SVR de 89% em doentes primários tratados com o regime acima referido.
Os tipos GT5 e 6.
Os pacientes com os tipos GT5 e 6 CHC existem na parte sul da China, bem como no Sudeste Asiático, e o regime de tratamento óptimo não é conhecido. Embora no estudo NEUTRINO fase III, um caso de GT5 e seis casos de doentes GT6 tratados com SOF combinados com Peg-IFN e RBV tenham alcançado a SVR, a classificação recomendada é B1 devido ao pequeno número de casos; para doentes intolerantes, o regime livre de IFN é o mesmo que o do GT3, mas não há literatura relevante que o apoie, pelo que a classificação recomendada é C2.
II. Monitorização do tratamento e ajustamento do programa
O controlo da eficácia é necessário durante o tratamento. Os doentes que recebam terapia tripla durante 12 ou 24 semanas devem ser testados para o RNA do VHC na linha de base, 4 e 12 semanas (ou 24 semanas), e 12 ou 24 semanas após o fim do tratamento; os doentes tratados com o regime livre de IFN devem ser testados para o RNA do VHC na linha de base, 2 (avaliação de conformidade), 4, 12 ou 24 semanas (fim do tratamento), e 12 ou 24 semanas após o fim do tratamento; e todos os nós de tempo de avaliação acima referidos devem utilizar um método de PCR em tempo real com um limite inferior de detecção dos níveis de RNA do VHC <15 UI/ml.
Com a introdução da terapia combinada com DAAs, a directriz acrescenta o princípio da terminação (futilidade). Isto baseia-se no facto de que os vírus HCV RNA, com a sua rápida replicação e falta de actividade correctiva da polimerase, podem gerar mutantes virais no genoma viral, e os mutantes primários que não são sensíveis aos DAAs podem ser gerados antes do tratamento, enquanto que os mutantes virais também podem surgir em pacientes com descoberta virológica ou não resposta durante o tratamento, afectando assim a eficácia antiviral. Portanto, se o RNA do HCV não for rapidamente suprimido com DAAs, o princípio da descontinuação deve ser aplicado para descontinuar as DAAs para evitar a resistência cruzada com os medicamentos subsequentes. Este princípio aplica-se a todas as terapias triplas e deve ser descontinuado se o RNA do VHC for ≥25 IU/ml na semana 4, 12 ou 24.
Os doentes tratados com Peg-IFNα+RBV devem ser avaliados quanto à segurança clínica em cada visita de seguimento. Os efeitos adversos relacionados com IFN e RBV (por exemplo, citopenia periférica) devem ser avaliados nas semanas 2 e 4 de tratamento e a intervalos de 4 semanas. a função renal deve ser monitorizada regularmente em doentes tratados com SOF, e os doentes tratados com SMV podem sofrer de erupção cutânea e bilirrubina elevada.
Tratamento individualizado
O tratamento individualizado neste artigo é principalmente para pacientes com cirrose compensada, pacientes com indicações para transplante hepático (cirrose descompensada e carcinoma hepatocelular) e populações especiais.
Vale a pena notar que.
1. se não houver contra-indicação ao tratamento, todos devem ser tratados com terapia antiviral, e são preferíveis regimes livres de IFN.
2. Recomenda-se primeiro o RBV combinado com terapia SOF sob estreita monitorização em centros experientes.
3, para o VHC combinado com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), as indicações para o tratamento são as mesmas que para a infecção apenas pelo VHC, e o regime de tratamento é o mesmo que para aqueles sem combinação de HIV ou HBV.
4. Os doentes em hemodiálise e aqueles com hemoglobinopatias são melhor tratados sem regimes com o VBR.