Os principais sintomas do linfoma difuso de estádio IV são se o linfoma difuso envolve o fígado, os pulmões, os ossos, a medula óssea e outros órgãos. Se estes órgãos vitais estiverem envolvidos, trata-se de um linfoma difuso de estádio IV. O envolvimento dos pulmões está principalmente associado a dificuldades respiratórias, massas torácicas e derrame pleural. No caso de envolvimento do fígado, trata-se principalmente de massas múltiplas no fígado, causando diminuição da função hepática, icterícia, ascite e diminuição da albumina. E se houver envolvimento da medula óssea, pode causar manifestações clínicas como citopenia sanguínea completa e dor óssea. Por conseguinte, os sintomas do linfoma difuso de estádio IV dependem do local de envolvimento.