Uma série de alterações bioquímicas ocorrem à moda de um ataque de enxaqueca. Durante a fase de aura, pode haver um aumento transitório dos níveis plasmáticos de 5-hidroxitriptamina (5-HT); um metabolito de 5-HT, ácido 5-hidroxi-indoleacético (5-HIAA), pode ser significativamente aumentado na urina durante um ataque de dor de cabeça. Isto sugere que o plasma 5-HT é rapidamente degradado e excretado na urina. O 5-HT tem um efeito bifásico no músculo liso, com uma diminuição do plasma 5-HT causando constrição de pequenas artérias e dilatação de artérias maiores. A constrição das pequenas artérias causa isquemia no tecido cerebral, produzindo aura ou outros sintomas de danos neurológicos; a dilatação das grandes artérias causa dor de cabeça. Alguns dos 5-HT vazam para o fluido extracelular que envolve os vasos sanguíneos e, juntamente com a histamina, bradicinina, vasopressina e outros neuropeptídeos, reduzem o limiar de dor da parede do vaso e causam “inflamação asséptica” das artérias. A combinação de vasodilatação e “inflamação asséptica” causa os sintomas clínicos da enxaqueca. A 5-HT é armazenada principalmente em plaquetas e quando a agregação plaquetária é aumentada ou quando estão presentes factores de libertação de 5-HT, os níveis de 5-HT nas plaquetas caem subitamente e ocorre o início clínico. Alguns fármacos (por exemplo, reserpina) têm um efeito libertador e esgotador de 5-HT e podem desencadear ataques de enxaqueca em enxaquecas; os bloqueadores de 5-HT (por exemplo, dimetil ergometrina, fenotiazina) são utilizados para prevenir ataques de enxaqueca. A redução da actividade da monoamina oxidase (MAO) durante ataques de dor de cabeça pode estar relacionada com o consumo de grandes quantidades de MAO durante a degradação de 5-HT. O tratamento é feito, descompressão do nervo vascular, com bons resultados e uma elevada taxa de cura.