[O oligoelemento selénio tem um significado biológico importante para os seres humanos e é um elemento essencial para o corpo humano. A glândula tiróide contém a maior quantidade de selénio entre os órgãos humanos. A principal forma de selénio que funciona no corpo é uma proteína com selenocisteína como centro activo, chamada selenoproteína. Vinte e cinco selenoproteínas foram identificadas a partir do corpo humano e existem seis grupos principais: a família da glutationa peroxidase (GSH-Px), a família da iodothyronine deiodinase (DI), selenoproteína P, selenoproteína W, thioredoxin reductase (TR) e selenosubstituted phosphate synthase (SPS). O selénio desempenha uma variedade de papéis biológicos no organismo, tais como antioxidante, reforço da função imunitária e anti-tumor. O selénio está envolvido na síntese, activação e metabolismo das hormonas da tiróide e desempenha um papel importante nos sistemas oxidativo e imunitário da glândula tiróide. A deficiência de selénio está intimamente associada a bócio, doença auto-imune da tiróide, síndrome de T3 baixa, cancro da tiróide e outras doenças. A administração de preparações contendo selénio a doentes com determinadas perturbações da tiróide pode melhorar a função tiroideia, o que proporciona um tratamento alternativo para as perturbações da tiróide.
1. visão geral do selénio
Desde a descoberta do selénio pelo estudioso sueco Berzelius em 1817, tem havido uma compreensão crescente do seu significado biológico, e em 1957 Schwarz descobriu que baixas concentrações de selénio poderiam ajudar a prevenir a necrose hepática, tornando-a um elemento vestigial essencial para a vida. A deficiência de selénio foi associada a mais de 40 doenças, incluindo a doença da tiróide, doença de Creutzfeldt-Jakob, cancro, doença cardiovascular, diabetes, infertilidade, doença de Alzheimer e doença de Parkinson [1,2].
A selenocisteína (Sec) é a principal forma bioactiva de selénio no organismo e a selenoproteína é a principal forma funcional de selénio no organismo. Vinte e cinco selenoproteínas foram identificadas a partir do corpo humano e existem seis grupos principais: a família da glutationa peroxidase (GSH-Px), a família da iodotironina deiodinase (DI), a selenoproteína P, a selenoproteína W, a tioredoxina redutase (TR) e a selenosefosfato sintetase (SPS), sendo estas duas últimas enzimas contendo selénio recentemente descobertas. Destes, a família da glutationa peroxidase, a família da deiodinase e a família da tioredoxina redutase têm sido estudadas em profundidade. Foram encontrados quatro membros da família do glutatião peroxidase, incluindo glutatião peroxidase intracelular, glutatião peroxidase extracelular, fosfolipídio peroxidase (ou membrana de glutatião peroxidase) e glutatião peroxidase gastrointestinal, cuja função principal é auxiliar na depuração dos radicais livres. A família da deiodinase inclui 3 membros. Foram identificados pelo menos 3 membros da thioredoxin reductase. A selenoproteína P é uma selenoproteína plasmática que se presume ser uma proteína transportadora de selénio e pode estar envolvida no metabolismo da hemoglobina. A selenoproteína W é uma selenoproteína intracelular que é necessária para a manutenção da função normal do tecido muscular [2,3]. O selénio existe no corpo sob várias formas, para além da selenoproteína, tais como aminoácidos selenosubstituídos, alquilatos de selénio, e selenoglutadiona, muitos dos quais têm actividade redox [3,4].
Estudos recentes descobriram que o selénio desempenha um papel importante no sistema antioxidante da glândula tiróide, no sistema imunitário e na síntese, activação e metabolismo das hormonas da tiróide [3]. Neste artigo, centrar-nos-emos na estreita relação entre o selénio e a glândula tiróide.
2. funções biológicas do selénio e das selenoproteínas
2.1 Apanha de radicais livres
Descobriu-se que a selenase tem efeitos nocivos óbvios anti-radicais livres, especialmente o GPx pode reduzir o peróxido de hidrogénio, os lípidos e o peróxido de hidrogénio fosfolípido, podendo assim reduzir a concentração de radicais livres e espécies reactivas de oxigénio. Nas vias da ciclo-oxigenase e da lipoxigenase, a GPx reduz os produtos intermediários dos hidroperóxidos, inibindo assim a produção de prostaciclina e leucotrienos que causam inflamação. A glutationa peroxidase está amplamente distribuída no organismo e é um componente importante do sistema antioxidante, promovendo a redução de peróxidos tóxicos, como o peróxido de hidrogénio e o ânion superóxido, aos hidroxilatos, que decompõem os peróxidos, procuram os radicais livres, evitam reacções de stress oxidativo em macromoléculas biológicas, reparam proteínas danificadas molecularmente e mantêm a estrutura e função da membrana celular. A tioredoxina redutase é muito importante para manter o estado reduzido nas células. Estudos têm provado que na presença de NADPH, a tioredoxina redutase pode absorver peróxido de hidrogénio e peróxidos lipídicos, e a sua eficiência de absorção é ainda maior do que a da glutatião peroxidase. Além disso, o GPx pode regular a explosão respiratória removendo o peróxido de hidrogénio e reduzindo a produção de superóxido [5,6].
2.2 Melhoramento imunológico
O selénio tem um papel importante na função das células imunitárias. O selénio tem efeitos imuno-estimulantes significativos, tais como aumento da actividade de matança de células Tc, aumento da matança de células NK, proliferação de células T, aumento da resposta a estímulos antigénicos, aumento da imunidade não específica do corpo, e regulação da secreção de citocinas, que também foram demonstrados em estudos terapêuticos em doentes com tumores [7]. Estudos demonstraram que a modulação antioxidante e metabólica através da selenase pode ser uma forma importante de aumentar a função imunológica do selénio. A tioredoxina, o substrato catalítico da tioredoxina redutase, estimula a expressão alfa dos receptores da interleucina 2. Portanto, a tioredoxina é classificada como um factor de crescimento de células T [8,9]. Os quadros de leitura dos mRNAs para uma variedade de genes relacionados com células T (por exemplo IL-15, CD4, CD8, HLA-DR, etc.) contêm até 10 códones UGA com uma estrutura de ciclo estaminais a montante da sequência de inserção da selenocisteína, o que pode permitir a estes mRNAs compilar selenoproteínas de células T [9].
2.3 Regulação metabólica
O metabolismo do ácido araquidónico eicosanóide deve ser catalisado por glutatião peroxidase para sintetizar moléculas funcionais tais como tromboxano e prostaglandinas. O baixo estado de selénio demonstrou levar a uma diminuição dos níveis de prostaglandina e aumento dos níveis de tromboxano, resultando em vasoconstrição e agregação plaquetária e num estado hipercoagulável, o que tem sido sugerido como um dos possíveis mecanismos para os efeitos da suplementação com selénio de doenças anti-cardiovasculares [9]. A deiodinase catalisa a deiodinação da posição do T45 durante a síntese e regulação da tiroxina para produzir T3. Verificou-se que a tioredoxina constitui um resíduo chave de cisteína em alguns factores de tradução, receptores hormonais adrenocorticotrópicos e moléculas de NF-κB, que podem sofrer alterações conformacionais como substrato catalítico para a tioredoxina redutase. Isto regula a diferenciação e proliferação celular. A tioredoxina redutase tem também um papel importante na regulação da actividade de difosfato de nucleósido redutase. A selenite tem um efeito activador sustentado na cinase proteica adipocitária mitogénica e na proteína quinase ribossómica S6, que são componentes importantes da cascata de fosforilação sinalizadora da insulina, sugerindo que o selénio está envolvido na regulação metabólica mediada pela insulina [10,11].
2.4 Substâncias tóxicas antagónicas
O selénio, como um ião não metálico com carga negativa, tem uma forte afinidade por metais com carga positiva e pode combinar-se com mercúrio, metilmercúrio, cádmio e chumbo e outros metais pesados nocivos para os seres humanos no corpo para formar complexos metal-selenium-proteína, que são excretados do corpo, actuando assim como agente de desintoxicação e desintoxicação. Estudos demonstraram que doses elevadas de arsénio podem causar níveis elevados de arsénio no sangue, fígado e rins de ratos, e após o antagonismo do selénio, os níveis de arsénio no sangue e rins de ratos diminuíram significativamente em comparação com o grupo experimental apenas de arsénio, indicando que o selénio tem um efeito sobre a toxicidade do arsénio [12]. Como outro exemplo, os níveis de mercúrio no cabelo dos ratos eram comparáveis ou ligeiramente superiores aos da mãe, e os níveis de selénio eram largamente superiores aos da mãe, sugerindo que os ratos podem absorver mais selénio da mãe para combater a toxicidade do mercúrio durante a sua fase de desenvolvimento fetal, confirmando mais uma vez que o selénio tem um efeito antagónico na toxicidade do mercúrio [13].
2.5 Promover a reprodução
O aborto idiopático tem demonstrado repetidamente estar associado à deficiência de selénio. Estudos descobriram que as mulheres que abortaram ou voltaram a abortar no primeiro trimestre de gravidez também tiveram um baixo nível significativo de selénio sérico e que o insucesso precoce da gravidez pode estar associado à redução do biofilme e da protecção antioxidante do ADN devido às baixas concentrações de GPx dependentes de selénio. Estudos também descobriram que os níveis de selénio são mais baixos em mulheres nulíparas que sofreram abortos recorrentes do que em mulheres de controlo [2,14].
Tanto os níveis de selénio como a formação de esperma estão intimamente relacionados e o selénio é essencial para a fertilidade masculina. O selénio é necessário para a biossíntese de testosterona, formação de esperma e desenvolvimento normal, e os efeitos da deficiência de selénio na biossíntese de testosterona são significativos. O selénio é portanto essencial para a manutenção da fertilidade masculina. O corpo espermático dos animais alimentados com uma dieta deficiente em selénio mostrou anomalias estruturais, má motilidade espermática e uma tendência para a ruptura da cauda, reduzindo assim as hipóteses de fertilização [2,15].
3. Selénio está envolvido em funções fisiológicas da tiróide
A glândula tiróide é conhecida por conter a maior quantidade de selénio de qualquer órgão humano, especialmente o epitélio folicular expressa numerosas enzimas funcionais contendo selenocisteína, das quais foram identificadas quatro classes: Gpx, tipo I 5′-deiodinase, thioredoxin reductase e selenoproteína P. O selénio tem os seguintes efeitos importantes na função tiróide [13].
3.1 Selénio e o sistema antioxidante da tiróide
A síntese de hormonas da tiróide no organismo requer a oxidação do iodo em iodo activo pela peroxidase da tiróide (TPO) na presença de H2O2, seguida da iodinação dos resíduos de tirosina. Durante este processo, as células epiteliais foliculares da tiróide produzem continuamente H2O2 em concentrações superiores às necessárias para a iodinação da tiroglobulina. Uma protecção eficaz contra H2O2 e intermediários de oxigénio reactivos é, portanto, essencial para a manutenção da função tiroideia normal. A glutationa peroxidase é uma enzima antioxidante que remove os lípidos H2O2 e os peróxidos fosfolípidos, mantendo assim a integridade da membrana celular.
O Gpx é dividido em Gpx intracelular (eGpx), Gpx sérico (pGpx), Gpx gastrointestinal, e Gpx fosfolipídeo peroxidase (PHGpx). Os três primeiros decompõem todos H2O2 e todos consistem em quatro subunidades idênticas, cada uma contendo um átomo de selénio; enquanto o PHGpx prefere decompor os peróxidos fosfolipídicos e é uma enzima ligada à membrana que contém um átomo de selénio. A cápsula folicular da tiróide contém selénio e a glândula tiróide pode ser elevada em expressão COX; além disso, o eGpx, pGpx e PHGpx são todos expressos na glândula tiróide [9,15]. Além disso, a selenoproteína P e a tioredoxina reductase foram identificadas na glândula tiróide. Estas selenoproteínas estão associadas a uma variedade de funções celulares, tais como o redox de factores de transcrição e a citodetoxificação. A presença das selenoproteínas acima mencionadas, formando um sistema antioxidante, é necessária para que a tiróide mantenha a sua função normal.
3.2 Selénio e deiodinase
As hormonas da tiróide são um grupo de derivados de tirosina contendo iodo que são sintetizados e segregados pelo epitélio folicular da tiróide. Os tiróides podem ser divididos em 3 tipos: tiroxina (T4), triiodotironina (T3) e anti-T3 (rT3). A família da metionina deiodinase iodada (família das enzimas ID) é um homodímero composto por 27 subunidades KD e inclui três tipos de enzimas iodadas: IDI, IDII e IDIII. O IDI encontra-se no fígado, rim e hipófise e a sua função é converter T4 em T3. O IDII encontra-se nos tecidos que não podem utilizar T3 na circulação sanguínea e a sua função é converter T4 em T3 nos tecidos que não podem utilizar T3 na circulação periférica. O ID III encontra-se no cérebro, pele e placenta e converte T4 em rT3 e converte T3 em diiodothyronine. Portanto, o selénio está envolvido na regulação do metabolismo da hormona tiroidiana. a actividade do sistema enzimático ID é influenciada pelo selénio, tendo o IDI a maior influência. O selénio está presente no centro activo do IDI e está envolvido na composição da cadeia de peptídeos proteicos do IDI sob a forma de selenocisteína, que desempenha um papel importante no funcionamento do IDI. Por conseguinte, o IDI é um pré-requisito para a manutenção da função tiroideia normal. Quando o corpo é deficiente em selénio, a actividade ou expressão de IDI é afectada e deve conduzir a anomalias no metabolismo da hormona tiroidiana, ou seja, hormona plasma estimulante da tiróide (TSH) elevada e T4 e T3 diminuída. Quando tanto o selénio como o iodo são deficientes, as elevadas concentrações plasmáticas de TSH e T4 são ainda mais pronunciadas [2,3,16].
4. selénio e doença da tiróide
O selénio desempenha um papel fundamental nos processos fisiológicos da glândula tiróide. Níveis anormais de selénio no corpo podem levar a uma variedade de doenças como o bócio, doença auto-imune da tiróide (AITD), síndrome T3 baixa e cancro da tiróide.
4.1 Goiter
Vários estudos demonstraram que a actividade do selénio plasmático e do Gpx é significativamente reduzida em crianças com bócio em áreas com baixo teor de iodo, levando à inferência de que o bócio não está apenas relacionado com o iodo, mas que o baixo selénio também desempenha um papel importante. O mecanismo pode ser que: (i) baixo selénio pode também causar perturbações metabólicas nos tecidos, especialmente nos tecidos do miocárdio; a fosforilação oxidativa mitocondrial é disfuncional e o organismo necessita de um nível relativamente estável de T3 para assegurar que fornece a energia metabólica necessária para a fosforilação oxidativa normal; a actividade da deiodinase é reduzida e a produção de T3 é insuficiente para satisfazer as necessidades metabólicas do organismo, e o feedback elevado de TSH regula a tiróide para secretar mais T3; (ii) o baixo selénio produz A actividade de IDI nos tecidos hepáticos e renais diminui, e a produção de T3 nos tecidos periféricos diminui, enquanto a concentração de T4 no sangue aumenta e a concentração de T3 diminui; ao mesmo tempo, a actividade de IDII na hipófise diminui, o que diminui a produção de T3 na hipófise e diminui o efeito de feedback negativo de T4, o que aumenta a libertação de TSH da hipófise; (3) o baixo selénio também afecta a actividade de Gpx na glândula tiróide, o que prejudica a libertação de H2O2 produzida pelo metabolismo celular e, subsequentemente O baixo selénio também afecta a actividade de Gpx na glândula tiróide, resultando numa diminuição da eliminação de H2O2 produzida pelo metabolismo celular, o que por sua vez leva a um aumento da actividade de TPO, oxidação do iodo inorgânico por H2O2 em iodo activado, síntese acelerada de hormonas da tiróide, e eliminação simultânea de H2O2.
4.2 Tiroidite auto-imune (AIT)
A tiroidite auto-imune (AIT) inclui a tiroidite de Hashimoto, tiroidite linfoblástica subaguda, e tiroidite pós-parto. Trata-se de um ataque autoimune mediado por células T, resultando na destruição de células da tiróide. O primeiro ensaio clínico prospectivo controlado por placebo de selénio para tiroidite auto-imune foi numa cidade com déficit de selénio na Alemanha oriental [20], onde Gartner et al. trataram 70 doentes do sexo feminino com AIT tratadas com terapia de substituição de L-T4, 36 com selenite de sódio (Na2SeO3) 200 µg/dia (2,53 mmol/dia) e 34 receberam um controlo de placebo. Após 3 meses, os pacientes do grupo de tratamento mostraram uma diminuição significativa dos títulos de TPOAb sanguíneos, com uma diminuição média de 36% e até 60% em pacientes com níveis de TPOAb superiores a 1200 UI/ml. 9 pacientes tinham níveis de TPOAb sanguíneos completamente normais. Não houve uma diminuição significativa dos níveis de anticorpos no grupo de controlo de doentes. Na Grécia, Mazokopakis et al. trataram 80 doentes com HT com selenometionina (SeMet) 200 µg/dia (2,53 mmol/dia) durante 6 meses e a taxa média de redução dos títulos de TPOAb do sangue dos doentes foi de 9,9%. Subsequentemente, 40 pacientes foram aleatoriamente atribuídos ao grupo A, que continuou a suplementação de selénio na mesma dose durante 6 meses, e 40 pacientes ao grupo B, que interromperam a suplementação de selénio, e encontraram uma nova diminuição nos títulos de TPOAb no grupo A, com uma diminuição total de 21% após 12 meses, enquanto os pacientes do grupo B mostraram um aumento de 4,8% nos títulos de TPOAb de sangue durante os 6 meses seguintes [21]. Na Turquia, Turker et al. trataram doentes AIT com selenometionina a 100 µg/dia e encontraram um aumento dos níveis de TPOAb (38,1%) após 3 meses, e uma diminuição significativa dos níveis de TPOAb quando a dose foi ajustada para 200 µg/dia, sugerindo que uma dose terapêutica de selénio superior a 100 µg/dia é necessária para reduzir eficazmente o TPOAb e aumentar a actividade de Gpx [22]. No entanto, Nacamulli et al. estudaram uma dose fisiológica de selénio (80 µg/dia de selenito de sódio) para o tratamento de doentes com AIT mais leve e prevenção da progressão da doença e encontraram uma diminuição de 30% e 19% em TPOAb e TgAb, respectivamente, após 12 meses. Este foi o primeiro ensaio a demonstrar que doses fisiológicas fixas a longo prazo de selénio inorgânico podiam tratar a AIT [23].
Mais recentemente, num ensaio na Áustria, 18 pacientes com AIT foram tratados com selenito de sódio 200 µg/dia durante 3 meses sem alterações significativas nos níveis de TPOAb sanguíneo [24]. Por conseguinte, subsistem muitas questões relativas ao tratamento da AIT com selénio, tais como: porque é que alguns doentes com AIT não respondem à suplementação com selénio? Está relacionado com diferenças individuais, duração e modalidade de tratamento, níveis de iodo em diferentes regiões, que valores de TPOAb são maiores do que os necessários para a suplementação de selénio? etc. São necessárias mais experiências para provar isto.
4.3 Doença de Graves
Wertenbruch [25] et al. descobriram num estudo de 83 pacientes GD que o TRAb era significativamente mais elevado no grupo GD que no grupo de remessa, e embora a diferença nos níveis de selénio sanguíneo entre os dois grupos não fosse estatisticamente significativa, todos os pacientes GD com concentrações de selénio sanguíneo superiores a 120 g/L estavam em remissão. Bacic-Vrca et al. descobriram que em 56 pacientes com GD tratados com MMI combinado com preparações de selénio, a função tiroideia voltou ao normal mais cedo no primeiro grupo em comparação com outro grupo de pacientes com GD tratados apenas com MMI [26].
4.4 O cancro da tiróide
Várias provas epidemiológicas demonstraram que a ingestão de selénio está negativamente associada à mortalidade por cancro, e Kucharewski et al. descobriram que os níveis de selénio no tecido da tiróide eram significativamente mais baixos no cancro da tiróide do que noutras doenças da tiróide e populações saudáveis, sugerindo que níveis baixos de selénio na glândula tiróide podem aumentar o risco de cancro da tiróide. Os mecanismos possíveis para tal são: compostos contendo selénio podem afectar o ciclo proliferativo e a regulação das células tumorais; o selénio também tem muitos efeitos na bioquímica e função celular; além disso, o selénio pode afectar a função imunitária do corpo [18, 27-29].
4.5 Síndrome de T3 baixo
Estudos têm demonstrado que aqueles a quem são dados sais de selénio a doentes críticos com doenças graves (especialmente os da enfermaria da UCI) recuperam os seus níveis T4 e T3 mais cedo do que os controlos, e apesar da função tiroideia normal em doentes da UCI, também têm frequentemente soro T3 e T4 normal significativamente mais baixos, o que é frequentemente acompanhado por valores baixos de selénio sanguíneo. Sugere-se que o baixo T3 pode estar associado à redução da actividade IDI e que a suplementação de selénio pode reduzir o grau de diminuição do soro T3. Além disso, o selénio sanguíneo reduzido pode estar associado a efeitos emocionais negativos (por exemplo, dor, ansiedade, etc.) em doentes críticos [30, 31].
5. conclusão
Em conclusão, o selénio desempenha um papel importante na manutenção das funções corporais normais, bem como na função do eixo da tiróide, e a deficiência de selénio está associada a muitas doenças da tiróide. Devido à falta de especificidade, os níveis de selénio sérico não podem ser utilizados como critério de diagnóstico de doenças da tiróide. Dado que a maioria dos estudos descobriu que os níveis de selénio sérico são significativamente mais baixos em doentes com doença da tiróide do que em populações saudáveis, deve ser considerada a suplementação adequada de selénio, que fornece novas ideias para a prática clínica, desde que o momento e a dosagem da suplementação de selénio sejam bem controlados. Além disso, à excepção da patogénese do selénio em bócio, o papel do selénio em outras doenças da tiróide não é bem estudado e precisa de ser explorado em maior profundidade.