As combinações de medicamentos antipsicóticos ainda não alcançaram uma percepção reconhecida e quase todas as directrizes de tratamento clínico recomendam uma única terapia medicamentosa, mas para melhorar a eficácia do tratamento da esquizofrenia e melhorar os sintomas positivos residuais, sintomas negativos, défice cognitivo, sintomas depressivos, sintomas agressivos hostis ou outros sintomas, tais como obsessões e ansiedade na esquizofrenia, muitos pacientes na prática clínica recebem medicamentos combinados.
Um inquérito de 5.898 pacientes internados e ambulatórios com esquizofrenia em 41 hospitais psiquiátricos ou departamentos psiquiátricos de hospitais gerais em 10 províncias e cidades na China mostrou que a proporção de uso combinado de mais de 2 antipsicóticos chegou a 26,1%. Embora a terapia combinada não seja recomendada como tratamento convencional de primeira linha, os resultados de alguns estudos clínicos demonstraram que a terapia combinada de medicamentos pode beneficiar muitos pacientes, e a combinação de múltiplos antipsicóticos ou a combinação de antipsicóticos e outros medicamentos tem recebido atenção.
I. Terapia combinada com 2 antipsicóticos
Shiloh et al. combinaram 600 mg/d de sulpiride em pacientes com esquizofrenia que eram parcialmente eficazes apenas com clozapina e tinham um escore de Classificação Psiquiátrica Breve (BPRS) >42. O tratamento mostrou uma diminuição 15% maior nos escores totais de BPRS, uma diminuição de 10% nos escores de sintomas negativos e uma diminuição de 12% nos escores de sintomas positivos até ao final da semana 10 nos pacientes com sulpiride combinados do que no grupo placebo. Kreinin et al. seleccionaram 20 pacientes que não eram resistentes à clozapina com ligeira melhoria dos sintomas psiquiátricos e randomizaram-nos para a combinação de sulpiride 400 mg/d ou placebo. Os resultados mostraram uma melhoria significativa dos sintomas negativos no grupo combinado.
Josiassen et al. randomizaram pacientes que tinham estado doentes durante >20 anos, que tinham falhado o tratamento com pelo menos 2 antipsicóticos e que também eram ineficazes ou parcialmente eficazes com clozapina em clozapina combinada com risperidona versus clozapina combinada com placebo e mostraram uma redução mais significativa na pontuação total de BPRS e pontuação positiva do factor sintoma no grupo combinado risperidona. Os autores concluíram que a clozapina tem uma ampla actividade receptora mas um antagonismo fraco do receptor D2, enquanto que a risperidona tem um forte antagonismo do receptor D2 e pode aumentar o efeito terapêutico da clozapina.
Lerner et al. utilizaram uma combinação de olanzapina e risperidona em doentes com esquizofrenia e psicose esquizoafectiva que tinham sido tratados com dois a quatro antipsicóticos de 1ª geração ou com clozapina e mostraram uma melhoria dos sintomas positivos em quase todos os doentes, sem efeitos adversos significativos. Esta descoberta preliminar apoia a utilização de olanzapina em combinação com risperidona.
Nos últimos anos, a combinação de aripiprazol tem sido relatada para tratar a hiperprolactinemia induzida por antipsicóticos. 88,5% dos doentes com esta combinação mostraram uma redução dos níveis de prolactina para a gama normal num estudo de Shim et al.
II. Combinação de antipsicóticos e outros medicamentos
1. anticonvulsivantes: Casey et al. atribuíram aleatoriamente 242 pacientes com fase aguda grave tratados com risperidona ou olanzapina à terapia combinada com placebo ou bivalirudina. Os resultados mostraram uma melhoria mais rápida nas primeiras 2 semanas no grupo do ácido bivalpropiónico do que no grupo do placebo. No final da semana 4, a taxa de melhoria foi igual nos 2 grupos. Por conseguinte, propõe-se que o melhoramento precoce possa estar relacionado com o tempo de descarga reduzido com ácido bivalpropiónico.
2. antidepressivos: Kirli e Caliskan descobriram que a sertralina era eficaz no tratamento da depressão pós-psicótica, e Matthews et al. relataram que a combinação de fluoxetina e olanzapina para depressão psicótica era 66,7% eficaz para sintomas depressivos e 59,3% eficaz para sintomas psicóticos.
Muitos estudos demonstraram que os antidepressivos são eficazes no tratamento dos sintomas negativos da esquizofrenia. A fluvoxamina é eficaz no tratamento da esquizofrenia com sintomas obsessivo-compulsivos. Citalopram combinado com antipsicóticos de primeira geração é mais eficaz do que placebo em pacientes com esquizofrenia agressiva.
3. Benzodiazepinas: Uma revisão de Wolkowitz e Pickarr: Estudos de avaliação da combinação de benzodiazepinas e antipsicóticos mostraram que 7 dos 16 estudos foram eficazes para factores de sintomas como ansiedade, agitação, psicose ou perturbações gerais. 5 dos 13 estudos para sintomas psicóticos mostraram eficácia. Os autores concluíram que os benzodiazepínicos podem aumentar a eficácia dos antipsicóticos. As benzodiazepinas também foram relatadas como sendo eficazes no tratamento da distonia aguda induzida por antipsicóticos.
4. β-bloqueadores: β-bloqueadores são normalmente utilizados para tratar a incapacidade de sentar-se quieto induzida por drogas. Um estudo cruzado em duas versões de 30 doentes esquizofrénicos masculinos na unidade de custódia mostrou que o indolololol 5 mg 3 vezes por dia resultou numa redução significativa dos escores de agressão dos doentes.
5) Melhoradores cognitivos: A função cognitiva deficiente é uma característica da esquizofrenia, e estudos têm descoberto que a combinação de inibidores de colinesterase e antipsicóticos utilizados no tratamento da doença de Alzheimer é eficaz, com doses elevadas de donepezil melhorando melhor a função cognitiva do que placebo.
6. drogas Glutamatéricas: A combinação de glicina e antipsicóticos é mais eficaz para sintomas negativos, com uma redução de 15% a 40% nos sintomas negativos. O efeito sobre os sintomas positivos não é significativo.
Lítio: Só os sais de lítio têm um efeito limitado no tratamento da esquizofrenia, enquanto a combinação de sais de lítio e antipsicóticos pode aumentar a eficácia dos antipsicóticos, especialmente na melhoria dos sintomas negativos os sais de lítio têm um efeito sinérgico.
A actual evidência clínica de terapia de combinação antipsicótica é insuficiente, mas isto não significa que a terapia de combinação não proporcionará resultados óptimos de tratamento para pacientes com esquizofrenia. A terapia combinada deve ser escolhida para pacientes que não são bem tratados ou que têm dificuldades com a monoterapia. Os médicos devem ter conhecimento dos efeitos secundários da terapia combinada e das interacções medicamentosas, compreender os potenciais efeitos adversos da terapia combinada em termos de custos de tratamento e adesão ao tratamento, e escolher a terapia combinada quando a condição do paciente o justificar.
(Mei Qiyi. Terapia de combinação de medicamentos para esquizofrenia[J]. Chinese Journal of Psychiatry, 2014, 47(3): 175-176).
A medicação de agente único é o principal tratamento da esquizofrenia
Por várias razões, existe actualmente uma tendência para a utilização de múltiplas combinações de medicamentos no tratamento farmacológico clínico da esquizofrenia na China, o que é inconsistente com o princípio da terapia com uma única droga recomendado nas directrizes nacionais para o tratamento da esquizofrenia em todo o mundo.
Em 2004, as Guidelines for the Treatment of Schizophrenia (2ª edição) da Associação Americana de Psiquiatria sugeriram claramente que a monoterapia é recomendada tanto para as fases agudas como estáveis do tratamento, e que a medicação combinada é recomendada para condições clínicas específicas, tais como benzodiazepinas para catatonia, ansiedade e agitação, e antidepressivos para depressão combinada e sintomas obsessivo-compulsivos. depressão e sintomas obsessivo-compulsivos, e estabilizadores do humor para hostilidade e agressão recorrentes e severas, mas todas estas combinações requerem monitorização para efeitos adversos e interacções medicamentosas.
As Directrizes Suplementares de 2009 da Associação Americana de Psiquiatria sugerem que em alguns estudos recentes (por exemplo, estudos de ensaios clínicos dos efeitos das intervenções antipsicóticas), os antipsicóticos de 1ª geração produziram uma eficácia clínica não inferior aos medicamentos de 2ª geração, e sugerem mesmo que a divisão dos antipsicóticos em 1ª e 2ª geração é menos significativa em termos de eficácia.
As directrizes canadianas de 2005 sugerem que o princípio de tratar a esquizofrenia deve ser individualizado e que conselhos médicos simples podem ajudar a melhorar a adesão dos doentes, e sugerem claramente que não há provas que sustentem que a combinação de 2 ou mais antipsicóticos melhore a eficácia.
Na sua directriz de 2012, a Federação Mundial de Psiquiatria Biológica reviu sistematicamente as provas bibliográficas recentes da medline/pubmed e da biblioteca cochrane e classificou as provas clínicas em 6 níveis, sugerindo que na fase de tratamento agudo da esquizofrenia, embora o uso combinado de benzodiazepinas possa reduzir a insónia e os distúrbios comportamentais nos doentes. No entanto, a utilização a longo prazo de benzodiazepinas pode aumentar a morbilidade e mortalidade dos pacientes.
Do mesmo modo, as directrizes para o tratamento a longo prazo da esquizofrenia publicadas em 2013 sugerem que deve ser utilizado um único medicamento sempre que possível. Em 2014, o National Institute for the Advancement of Health and Care (NIHAC) publicou “Treatment and Management of Psychosis and Schizophrenia in Adults”, o princípio de um único antipsicótico para o tratamento da esquizofrenia permanece.
Portanto, com base na segurança e eficácia dos antipsicóticos na esquizofrenia, um único antipsicótico é actualmente o tratamento preferido para doentes com episódios agudos, particularmente esquizofrenia do primeiro episódio.
Embora alguns estudos tenham sido realizados nos últimos anos, examinando a combinação de antipsicóticos com diferentes mecanismos de acção para o tratamento de diferentes sintomas de esquizofrenia, ou esquizofrenia relativamente refratária, mais estudos têm continuado a concentrar-se na eficácia e efeitos adversos de diferentes medicamentos nas fases agudas de tratamento e manutenção da esquizofrenia. Os estudos sobre terapia combinada são mais susceptíveis de abordar a ansiedade, depressão, função cognitiva, abuso de substâncias, distúrbios do sono, etc. em doentes com esquizofrenia; ou a combinação de antipsicóticos com outros tratamentos tais como psicoterapia, terapia electroconvulsiva, e estimulação magnética transcraniana repetitiva; por conseguinte, as indicações para a medicação combinada devem ser compreendidas e deve ser dada atenção ao aumento de eventos adversos que possam resultar da combinação de antipsicóticos.
Como há pouca diferença na eficácia dos antipsicóticos de primeira e segunda geração no tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia, a combinação de medicamentos para sintomas positivos não melhora os resultados; ainda não existem medicamentos satisfatórios para tratar sintomas negativos da esquizofrenia, e estão em curso estudos para determinar se a combinação de medicamentos glutamatérgicos com antipsicóticos é eficaz na melhoria dos sintomas negativos nos doentes. Em estudos de prevenção de recaídas, as meta-análises demonstraram que os antipsicóticos de segunda geração são superiores aos antipsicóticos de primeira geração.