Resumo: A diabetes mellitus é uma das doenças comuns na China e as complicações vasculares crónicas da diabetes mellitus são uma grande ameaça para a vida e qualidade de vida dos pacientes. As perturbações microcirculatórias são uma importante base patológica e fisiológica para as complicações crónicas da diabetes, e o prostilbestrol, como substância bioactiva extremamente activa, pode melhorar a microcirculação, aliviar eficazmente os sintomas e retardar a progressão das complicações crónicas da diabetes. Wei Jing, Especialista Endócrino, Hospital Jinan de Medicina Tradicional Chinesa
Palavras-chave: Prostil, Diabetes mellitus, complicações crónicas
A diabetes mellitus é uma das doenças comuns na China actualmente. De acordo com o inquérito epidemiológico realizado em 2008, a sua prevalência atingiu 9,7% e 15,5% das pessoas com tolerância anormal à glicose. Os danos causados pela diabetes manifestam-se principalmente nos danos aos grandes vasos sanguíneos e micro vasos causados pelos seus danos ao endotélio. As complicações vasculares crónicas da diabetes são uma grande ameaça para a vida e qualidade de vida dos pacientes. Portanto, o tratamento da diabetes não se limita apenas a reduzir a glicemia, mas também a prevenir e atrasar o aparecimento e desenvolvimento de complicações macrovasculares ou microvasculares, e reduzir a incapacidade e a taxa de mortalidade dos pacientes. O prostilbestrol (prostaglandina E1) é uma substância bioactiva altamente activa que não só tem um efeito vasodilatador significativo, mas também inibe a agregação plaquetária, reduz a viscosidade do sangue e a agregação de glóbulos vermelhos, previne a formação de placa lipídica aterogénica e melhora os danos nos nervos. A doença microcirculatória é uma importante base patológica e fisiológica de complicações diabéticas crónicas, pelo que o prostilbestrol pode aliviar eficazmente os sintomas de complicações diabéticas crónicas e retardar a sua progressão. A aplicação de prostilbestrol em complicações crónicas da diabetes mellitus é descrita abaixo.
1. lesões em grandes vasos.
1.1 Doenças cardíacas coronárias. Acreditamos que a diabetes mellitus e a doença cardiovascular são manifestações do mesmo processo patofisiológico em tecidos diferentes, e que a diabetes mellitus é um risco equívoco de doença coronária. Liu Qiuli et al[1] dividiram aleatoriamente 80 pacientes com diabetes mellitus combinados com doença coronária em 40 casos cada um no grupo de observação e no grupo de controlo. Sob o tratamento abrangente da hipoglicemia e hipotensão eficazes para todos os pacientes, o grupo de observação foi também aplicado com injecção de prostaglandina 200ug em 0,9% de cloreto de sódio 250ml por via intravenosa uma vez por dia durante um total de 10 dias. Os pacientes do grupo de observação tiveram uma eficiência de 90% na melhoria dos principais sintomas e 62,5% na melhoria do electrocardiograma após o tratamento. Zhang Yan et al[2] examinaram os índices reológicos sanguíneos de 86 pacientes com diabetes tipo 2 (53 pacientes com doença coronária combinada e 33 pacientes apenas com diabetes), e os pacientes com diabetes tipo 2 combinados com doença coronária foram tratados com prostaglandina E1 para observar as suas alterações reológicas sanguíneas. Os resultados mostraram que em comparação com o grupo de controlo, a viscosidade de corte do sangue total alta, a viscosidade de corte do sangue total baixa, a viscosidade do plasma, o fibrinogénio, o índice de agregação eritrocitária e a taxa de agregação plaquetária dos doentes diabéticos do tipo 2 foram significativamente mais elevados (P < 0,05) e o índice de deformação eritrocitária foi significativamente mais baixo (P < 0,05), entre os quais as alterações foram mais significativas no grupo com diabetes combinado com doença coronária (P < 0,05). A prostaglandina E1 reduziu significativamente a viscosidade do sangue e a taxa de agregação plaquetária em doentes com diabetes mellitus combinada com doença arterial coronária (P < 0,05). Yang Yi e Zhu Lei[3] dividiram aleatoriamente 75 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 combinados com doença coronária em 40 casos no grupo de observação e 35 casos no grupo de controlo. Ambos os grupos receberam prostaglandina 200ug em 0,9% de cloreto de sódio por via intravenosa uma vez por dia durante 14 dias sob a premissa de tratamento hipoglicémico e anti-hipertensivo convencional; o grupo de controlo recebeu mononitrato de isosorbida 20mg duas vezes por dia durante 14 dias. Os resultados mostraram que o colesterol total, triglicéridos, HDL, LDL e todos os índices reológicos sanguíneos no grupo de observação melhoraram significativamente, e todos os índices no grupo de observação foram significativamente melhores do que os do grupo de controlo, excepto a pressão eritrocitária. Pode-se observar que os pacientes com diabetes mellitus combinados com doença arterial coronária têm anomalias significativas de reologia lipídica e sanguínea, e a aplicação de Prostil pode reduzir significativamente os níveis lipídicos dos pacientes e melhorar o índice de reologia sanguínea.
1.2 Lesões cerebrovasculares. A diabetes mellitus é um dos factores de maior risco de AVC isquémico. As razões para tal estão relacionadas com o aumento da viscosidade sanguínea, sedimentação eritrocitária acelerada, aumento do fibrinogénio e aumento da adesão e agregação plaquetária em doentes diabéticos. O AVC complicado pela diabetes caracteriza-se por um elevado número de pequenos e médios enfartes e lesões múltiplas. Li Xianhou et al[4] dividiram aleatoriamente 64 pacientes com enfarte cerebral diabético em 2 grupos. Ambos os grupos foram administrados no prazo de 3 dias após o início e tratados durante 15 dias como um curso de tratamento. No grupo de tratamento, foi administrada por via intravenosa, nos dias 1-8, a preparação de soro fisiológico com microsferas de prostaglandina 20mg, e a preparação de soro fisiológico com microsferas de prostaglandina 10mg, nos dias 9-15; no grupo de controlo, a soro fisiológico com hematócrito 0,4 foi administrada por via intravenosa, e foram também utilizados fármacos para restaurar a função neurológica para apoiar o tratamento. A taxa efectiva total do grupo de tratamento foi de 93,7%, o que foi significativamente melhor do que a do grupo de controlo (P<0,05). Li Hong et al[5] dividiram aleatoriamente 48 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 combinados com enfarte cerebral lacunar em grupo convencional e grupo prostilbestrol. Os resultados mostraram que a viscosidade do sangue total, a viscosidade específica do plasma, a concentração de fibrinogénio plasmático e a taxa de agregação de plaquetas no grupo da próstata foram significativamente inferiores às do grupo de tratamento convencional, indicando que a próstata melhorou a reologia sanguínea de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 combinada com enfarte cerebral lacunar em diferentes graus.
1.3 Macrovascular arteriosclerose periférica. A aterosclerose macrovascular periférica diabética refere-se principalmente à aterosclerose dos membros inferiores que ocorre com base na diabetes mellitus, causando isquemia nos tecidos distais dos membros inferiores, caracterizada por uma distribuição mais ampla e distal das lesões, e os vasos afectados são frequentemente multi-site e multi-segmentais com microangiopatia. Wang Aihong et al[6] dividiram aleatoriamente 204 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 combinados com doença oclusiva arterial dos membros inferiores em 2 grupos, 1 grupo (103 pacientes) recebeu Kaiser (injecção de prostaglandina) 10ug IV drip diariamente e 1 grupo (101 pacientes) recebeu 10ug IV drip diariamente de prostaglandina, ambos os grupos receberam o fármaco durante 20 dias, os pacientes foram observados para dor nos membros inferiores, a distância que os pacientes andaram sem dor, e a distância máxima que podiam tolerar Foi medida a distância máxima percorrida a pé sem dor e o índice de pressão sanguínea tornozelo-braquial (ABI). Os resultados mostraram que o prostilbestrol aumentou significativamente a distância de caminhada sem dor, melhorou significativamente a claudicação intermitente, aumentou a distância máxima de caminhada, diminuiu significativamente a pontuação de dor e aumentou os valores de ABI em todos os pacientes. O prostildil dilata os vasos sanguíneos periféricos, reduz a resistência vascular arterial periférica e melhora o fluxo arterial nos membros inferiores, e é capaz de actuar especificamente em artérias estreitas e com placas. Os principais mecanismos são: 1) aumentar o nível de acampamento em cardiomiócitos através da excitação da adenilato ciclase, activando a proteína quinase e relaxando o músculo liso, dilatando assim as artérias coronárias, artérias periféricas e veias; 2) inibir a agregação plaquetária através da fosforilização das proteínas da membrana granular plaquetária e diminuir a concentração intracitoplasmática de iões de cálcio; 3) reduzir a sua potente agregação pro-plaquetária através da inibição da síntese plaquetária de txa2 efeito [7].
2. microangiopatia. Além disso, na diabetes, a deformabilidade dos glóbulos vermelhos é reduzida e as células endoteliais são danificadas, resultando numa síntese reduzida da prostaciclina (PGI2). Estas causas podem levar à oclusão microvascular e microtrombose, que desempenham um papel importante no desenvolvimento da microangiopatia.
2.1. nefropatia diabética. A nefropatia diabética é a complicação microvascular mais comum e grave da diabetes, e uma das causas mais importantes de morte e incapacidade na diabetes, e é a doença primária que leva à insuficiência renal em fase terminal. Os doentes idosos diabéticos são na sua maioria acompanhados por hipertensão e aterosclerose, e a maioria deles tem um início insidioso e uma longa duração da doença, pelo que a sua nefropatia não só é elevada em incidência, mas também séria e de rápida progressão. Liu Jifeng[8] dividiu aleatoriamente 66 pacientes com nefropatia diabética precoce num grupo de tratamento e num grupo de controlo. Para além do mesmo tratamento básico de hipoglicemia e hipotensão, o grupo de tratamento foi tratado com prostaglandina 10ug intravenosa uma vez por dia durante 14 dias. Cao Xueying et al[9] dividiram aleatoriamente 42 pacientes com nefropatia diabética em 2 grupos. Além do tratamento convencional, como hipoglicémia e hipotensão, o grupo de tratamento recebeu prostaglandina 10ug em 0,9% injecção de cloreto de sódio 100ml por via intravenosa, e o grupo de controlo recebeu dipiridamole oral, ambos aplicados durante 2 semanas, e os pacientes foram observados para quantificação da proteína da urina 24 horas, albumina plasmática (ALB), colesterol, creatinina sanguínea, sangue Os pacientes foram observados para quantificação da proteína da urina durante 24 horas, albumina plasmática (ALB), colesterol, creatinina no sangue, nitrogénio ureico no sangue, depuração endógena da creatinina e efeitos adversos. Os resultados mostraram que o tratamento com prostilol para pacientes com nefropatia diabética poderia reduzir rapidamente a proteinúria, aumentar significativamente a ALB, diminuir significativamente a creatinina sanguínea e o azoto ureico sanguíneo, diminuir significativamente a depuração endógena da creatinina, e ter poucos efeitos secundários e reacções adversas. Zhang Blow [10] dividiu 81 pacientes com nefropatia diabética em 45 casos no grupo de tratamento e 36 casos no grupo de controlo, e os 2 grupos foram ainda divididos em 3 subgrupos: grupo de nefropatia em fase inicial, grupo de função renal normal em fase clínica e grupo de insuficiência renal em fase clínica. Além do controlo da glicemia, tensão arterial e lipídios em todos os pacientes, o grupo de tratamento foi administrado ao prostilbestrol 10ug por via intravenosa uma vez por dia durante 14 dias, e os resultados mostraram que a proteína urinária total e a albumina urinária foram significativamente reduzidas no grupo de tratamento em comparação com o grupo de controlo. Zhang et al[11] dividiram aleatoriamente 84 pacientes com nefropatia diabética em 2 grupos. Ambos os grupos receberam tratamentos convencionais tais como hipoglicémia, hipotensão, regulação lipídica e anticoagulação, etc. O grupo experimental recebeu prostaglandina E1 200ug em 250ml de soro fisiológico por via intravenosa uma vez por dia durante 10 dias como tratamento, e os resultados mostraram que o tratamento com prostaglandina E1 para a nefropatia diabética podia efectivamente reduzir a proteinúria e melhorar a função renal. Zhang Huijuan et al[12] dividiram aleatoriamente 82 pacientes com nefropatia diabética em 42 pacientes no grupo experimental e 40 pacientes no grupo de controlo. Ambos os grupos receberam uma dieta pobre em proteínas, injecção subcutânea de insulina e medicamentos anti-hipertensivos do tipo ACEI ou ARB. No grupo de controlo, 450mg de tromboxano foram adicionados a 250ml de soro fisiológico e injectados por via intravenosa uma vez por dia durante 2 semanas. A tensão arterial, rotina sanguínea, rotina de urina, glicemia em jejum, quantificação da albumina de urina 24h, creatinina sanguínea, nitrogénio ureico, função hepática e lipídio sanguíneo foram observados antes e depois do tratamento nos dois grupos. Os resultados mostraram que a proteína da urina diminuiu tanto no grupo teste como no grupo de controlo após o tratamento, e a diminuição da proteína da urina foi mais óbvia no grupo teste, indicando que o efeito do tratamento adjuvante da prostaglandina E1 para a nefropatia diabética foi melhor do que o tratamento convencional. Mou Yarou[13] observou através de estudos clínicos e experiências em animais e concluiu que 1) a prostaglandina E1 pode reduzir significativamente a excreção de proteínas urinárias e albumina urinária em doentes com nefropatia diabética, e é mais eficaz na fase inicial da nefropatia diabética do que na fase tardia. 2) O efeito da prostaglandina E1 na inversão ou redução da nefropatia diabética pode estar relacionado com a sua capacidade de reduzir os níveis de plasma e cortical renal ET-1 e Ang II e de reduzir os níveis tubulares renais apoptose celular. A formulação da prostaglandina E1, transportadora da microesfera lipídica, tem uma afinidade especial pelos vasos sanguíneos doentes e agregados em altas concentrações nos tecidos doentes, o que pode aumentar a eficácia da prostaglandina E1, exercendo os seus efeitos de direccionamento, actuando directamente sobre as artérias glomerulares espásticas, células musculares lisas e células tialóides, aumentando o fluxo sanguíneo renal, reduzindo a resistência vascular renal, regulando pequenas artérias glomerulares de entrada e saída, diminuindo a pressão capilar glomerular, prevenindo isquémia, melhora o fluxo sanguíneo e controla a proteinúria.
2.2. retinopatia diabética. A retinopatia diabética é uma das principais doenças oculares cegantes nos países economicamente desenvolvidos. O seu desenvolvimento está intimamente relacionado com a idade de início, duração da doença, factores genéticos e controlo da diabetes, e a hipertensão, hiperlipidemia e estado de alta viscosidade do sangue são também factores relevantes no seu desenvolvimento. Foi demonstrado que a progesterona tem efeitos significativos na hipertensão, hiperlipidemia e hipervascularidade, e tem um efeito protector significativo na função endotelial vascular. Wu Fanglai et al[14] dividiram aleatoriamente 109 pacientes com retinopatia diabética em 52 casos no grupo de tratamento e 57 casos no grupo de controlo. O grupo de tratamento foi tratado com prostilbestrol 10ug por via intravenosa uma vez por dia durante 14 dias no topo do grupo de controlo, e as alterações na acuidade visual, campo visual e angiografia de fundo dos pacientes foram observadas antes e depois do tratamento. Os resultados mostraram um aumento significativo da acuidade visual, uma diminuição do valor cinzento do campo visual e uma diminuição do número de microaneurismas e manchas hemorrágicas no fundo do olho do grupo tratado, levando à conclusão de que a injecção de Prostil tem um efeito terapêutico significativo na retinopatia diabética precoce.
3. neuropatia diabética. A neuropatia diabética é uma das complicações mais comuns e complexas da diabetes mellitus. Tanto os nervos centrais como os periféricos podem ser envolvidos. A microangiopatia é o factor mais importante que causa neuropatia motora diabética. O exame patológico mostra principalmente danos isquémicos nos vasos sanguíneos, tais como degeneração axonal, redução das fibras nervosas, necrose da bainha nervosa focal, espessamento, com neuromas e neovascularização ou inchaço das fibras nervosas. O estreitamento das paredes dos vasos trofoblásticos perineurais, o espessamento e a degeneração hialina da membrana basal, a deposição de material PAS-positivo nas paredes dos vasos, o inchaço do endotélio, a hiperplasia da íntima e do músculo liso levando a uma deficiente circulação, juntamente com a hiperviscosidade do sangue diabético e a elevada agregação plaquetária, causam hipoxia no endotélio nervoso, levando à degeneração da mielina axonal. Isto dá a base para o tratamento da neuropatia periférica diabética com prostilbestrol, uma droga vasoactiva com fortes efeitos vasodilatadores, que inibe a agregação plaquetária, melhora a perfusão microcirculatória, e tem propriedades oxigenadoras que melhoram a produção de ATP. Por conseguinte, o prostilol pode efectivamente melhorar a neuroiscémia e a hipoxia em pacientes diabéticos. Numa Meta-análise de estudos controlados de prostilbestrol para neuropatia diabética relatada de Janeiro de 1994 a Dezembro de 2006, Nie Lihong et al[15] descobriram que: o prostilbestrol reduziu significativamente os sintomas clínicos e melhorou a velocidade de condução nervosa em doentes com neuropatia periférica diabética, e a sua eficácia foi significativamente melhor do que a dos medicamentos actualmente utilizados (P<0,001), e não se observaram efeitos secundários significativos Isto sugere que o prostilol é seguro e eficaz no tratamento da neuropatia periférica diabética. Liu Lihui et al[16] dividiram aleatoriamente 60 pacientes com neuropatia periférica diabética num grupo de tratamento de prostaglandinas e num grupo de controlo, ambos aos quais foi dado um controlo glicémico rigoroso. A duração do tratamento foi de 4 semanas para ambos os grupos. Houve uma diferença significativa no MNCV e SNCV do nervo mediano e do nervo peroneal comum antes e depois do tratamento no grupo de tratamento (P<0,05), e houve também uma diferença significativa entre o grupo de tratamento e o grupo de controlo depois do tratamento (P<0,05), e os pacientes toleraram bem o prostilbestrol. Verificou-se também que os pacientes dos dois grupos com efeitos significativos tiveram melhores resultados a longo prazo do que os do grupo de controlo após 1 ano de acompanhamento telefónico.
4. pé diabético. O pé diabético está associado a lesões da grande, pequena e microvasculatura, bem como a neuropatia. A vasculopatia leva à desnutrição nos membros inferiores distais, a neuropatia periférica causa a perda da sensação de dor, e a não detecção de algum trauma no tempo, o que pode facilmente levar a lesões mecânicas combinadas com infecção, enquanto o papel principal é desempenhado pela oclusão arterial e isquemia dos tecidos. A prostaglandina E1 inibe a agregação plaquetária e reduz a taxa de aderência plaquetária; inibe a proliferação de células musculares lisas vasculares, reduz os lípidos sanguíneos e inibe a formação de aterosclerose; torna o músculo liso vascular diastólico para alcançar o efeito de vascularização arterial diastólica dos membros inferiores. Wang Weidong et al[17] deram prostilbestrol 40ug intravenoso uma vez por dia durante 21 dias a 85 pacientes com pé diabético depois de darem tratamento intervencionista, e a eficiência dos pacientes atingiu 88,9%. Tao Lu et al [18] em 43 pacientes com pé diabético sob tratamento abrangente de controlo da dieta, aplicação de insulina, antibióticos eficazes e desbridamento e tratamento local, o grupo de tratamento também recebeu prostilbestrol 10ug por via intravenosa uma vez por dia durante 3 meses e outros anticoagulantes, vasodilatadores e medicamentos para nutrição nervosa foram suspensos, a taxa efectiva total foi de 90,9%. A velocidade de condução do nervo tibial posterior e a velocidade do fluxo sanguíneo da artéria dorsal pedis foram ambas melhoradas após o tratamento. Isto indica que o prostilbestrol não só melhora a circulação periférica em pacientes com pé diabético, mas também tem um efeito positivo na recuperação da função nervosa danificada e pode promover a cura de úlceras recalcitrantes do pé diabético.
Em resumo, a Prostil não só tem o efeito de dilatar vasos sanguíneos e reduzir a carga cardíaca, como também tem o efeito de regular o equilíbrio água-sódio, diurético, força cardíaca, melhorar a circulação coronária, proteger o miocárdio, melhorar a microcirculação, estabilizar a membrana lisossomal, procurar nitrogénio não protéico, proteger a função renal, procurar complexos imunitários, inibir a agregação plaquetária e melhorar a hipercoagulabilidade [19]. Mansinto é uma formulação portadora de microsfera lipídica de prostaglandina, que lipidiza a molécula de prostaglandina, reduzindo a sua extinção de incêndio no pulmão, e desempenha um papel importante na regulação da microcirculação em condições normais. Em condições patológicas, tem uma afinidade especial pelos vasos sanguíneos doentes e agregados em altas concentrações nos tecidos doentes, que podem agregar-se melhor em lesões inflamatórias e vasos sanguíneos, melhorando a eficácia da prostaglandina e exercendo os seus efeitos de focalização. Por conseguinte, Mansinto (Prostil) é amplamente utilizado no tratamento de complicações crónicas da diabetes tipo 2 e tem um amplo potencial terapêutico.
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