A nefropatia diabética tornou-se agora uma causa comum de doença renal crónica, exacerbada pela obesidade, e o aumento da mortalidade em doentes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 está significativamente associado à presença de doença renal. Actualmente, a nefropatia diabética é tratada principalmente através do controlo da hiperglicemia e hipertensão, com tratamento da hipertensão baseado na inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona. A nefropatia diabética continua a ser um grande desafio na gestão clínica dos nossos dias. A este respeito, o Dr Himmelfarb e outros do Renal Research Institute da Universidade de Washington School of Medicine fornecem uma revisão abrangente do estado actual do tratamento e investigação de medicamentos na nefropatia diabética. Estudos clínicos demonstraram que a terapia intensiva maximiza a inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona e que a terapia intensiva para controlar os factores de risco tradicionais não melhora os resultados da diabetes. Em pacientes mais idosos com diabetes tipo 2, a terapia intensiva com glicose com o objectivo principal de reduzir a hemoglobina glicosilada pode resultar numa pequena redução do risco de proteinúria ou progressão, mas está associada a um risco de hipoglicemia grave. Além disso, a redução da hemoglobina glicosilada não reduz o risco de morte, doenças cardiovasculares ou DRES. A terapia de bloqueio duplo reduz o risco de proteinúria e reduz o risco de ESRD, mas o risco de eventos adversos é aumentado. Por conseguinte, há ainda uma necessidade urgente de desenvolver novos agentes terapêuticos. Dados experimentais anteriores mostraram que o stress oxidativo e a inflamação são dois importantes mediadores da nefropatia diabética. O composto pequeno de mebadoxolona activa o factor de transcrição Nrf2, que regula os genes antioxidantes. Resultados de um ensaio clínico anterior fase 2 sobre a função renal na diabetes CKD/tipo 2 mostraram que a mebadoxolona aumentou a taxa de filtração glomerular em doentes com nefropatia diabética moderada a grave. No entanto, houve um aumento da incidência de proteinúria, perda de peso e aumento de eventos adversos no grupo de tratamento com mebadoxolona. O ensaio clínico de Fase 3 da mebadoxolona em doentes com doença renal crónica e diabetes tipo 2 foi terminado no início de apenas 9 meses de seguimento devido a um prognóstico de segurança adverso significativo para a mebadoxolona, que incluiu um aumento da incidência de insuficiência cardíaca e eventos cardiovasculares, aumento dos níveis de hipertensão, frequência cardíaca e proteinúria, perda de peso e aumento dos sintomas gastrointestinais e musculares. Os investigadores especulam que a retenção de fluidos, o aumento da pós-carga e o aumento da frequência cardíaca podem ter contribuído para o desenvolvimento da insuficiência cardíaca nos doentes. Também é possível que os efeitos tóxicos do próprio medicamento possam ter contribuído. Há lições a aprender com o estudo da mebadoxolona. Em primeiro lugar, é necessária uma análise mais aprofundada do novo medicamento antes dos ensaios clínicos. Em estudos pré-clínicos, ratos diabéticos tratados com mebadoxolona mostraram danos renais, hipertensão, proteinúria e perda de peso, um fenómeno semelhante ao observado em ensaios clínicos. No entanto, estes dados só foram publicados após o término do ensaio clínico BEACON. Em segundo lugar, a presença de efeitos fora do alvo de potentes agonistas de factores de transcrição não é surpreendente. Além do Nrf2, a mebadoxolona também activa o receptor gama do activador proliferador peroxisómico, que pode resultar da retenção de fluidos e insuficiência cardíaca (especialmente em pacientes com diabetes avançada). Finalmente, é necessária vigilância quando o tratamento com medicamentos para a nefropatia diabética aumenta em vez de diminuir os níveis de proteinúria. A taxa de fracasso de novos medicamentos em ensaios clínicos é muito elevada, superior a 90%, e permanece até 50% mesmo na fase 3 dos ensaios clínicos. Além da mebadoxolona, uma série de outras novas terapias para a nefropatia diabética falharam no decurso dos estudos, incluindo inibidores do produto final da glicação em fase tardia, inibidores da aldose redutase, sulodexida, terapias anti-fígado fibroso e inibidores da proteína quinase C. Como podemos aumentar a taxa de sucesso dos estudos sobre drogas? É necessário um redesenho da descoberta científica e da tradução dos ensaios clínicos. Dados de estudos pré-clínicos relacionados com drogas estão actualmente a ser introduzidos de forma abrangente, e novas tecnologias tais como “órgãos microchip” podem melhorar a avaliação de potenciais efeitos fora do alvo. Além disso, a avaliação rigorosa da dosagem de medicamentos, biomarcadores de ocorrência de doenças e feedback terapêutico são também preocupações fundamentais. Há também necessidade de modelos reguladores e ambientes empresariais que incentivem a inovação. A procura de novas terapias seguras e eficazes é extremamente importante dado o actual número crescente de pessoas com nefropatia diabética e o custo para a sociedade.