2013-02-21 00:00 Fonte: Dingxiang Garden Autor: Wu Tieqiang, Departamento de Dermatologia, Hospital de Dermatologia de Guangdong -+ Os novos medicamentos são uma promessa maravilhosa para os doentes com psoríase grave, mas quais são as opções de tratamento para os muitos mais doentes com doenças relativamente menos graves? Num artigo recente publicado online na Nature, o escritor científico australiano James Mitchell Crow fornece uma resposta emocionante com uma visão geral do recente surto de terapias biológicas e de pequenas moléculas de drogas para a psoríase. Kim Papp, investigadora clínica do Probity Medical Research Institute no Canadá, acredita que este é um momento extraordinário. O mais excitante é a criação de novos medicamentos da classe anti-interleucina (IL)-17. O Anti-IL-17 demonstrou a sua eficácia. Durante a última década, Papp geriu mais de 100 estudos de ensaios clínicos de novos tratamentos para a psoríase. Não só são eficazes, como também são seguros a partir de hoje. Todos estes tratamentos têm sido bem tolerados e continuam a ser eficazes, como se viu nos actuais ensaios clínicos da fase II. Há uma forte necessidade de novos tratamentos para a psoríase. Um inquérito da National Psoriasis Foundation revelou que 40% de um grupo de doentes de Portland sofria de psoríase devido a um tratamento recentemente inadequado. No entanto, a maioria dos doentes com psoríase não beneficiará de biólogos caros, tais como as classes anti-IL-17. Para a maioria dos doentes com psoríase, a biologia baseada em anticorpos não estará amplamente disponível a curto prazo. Esta diferença é susceptível de levar a outra classe de medicamentos para o tratamento da psoríase, que estão silenciosamente a fazer o seu caminho através de ensaios clínicos. O primeiro novo biológico a tratar a psoríase foi Alfaxet, um medicamento anti-células-T aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) em 2003. Mais cinco medicamentos foram subsequentemente aprovados, o último dos quais foi o uteconazol (utekinumab) em 2009. Estes fármacos têm como alvo diferentes moléculas de sinalização ou alvos de citocinas no sistema imunitário que causam a queratinização das células cutâneas características da psoríase. Este fármaco tornou-se agora a referência para a eficácia dos novos produtos biológicos da psoríase. A eficácia da psoríase é avaliada com base no Índice de Área Psoríase e Severidade (PASI)75; ou seja, pelo menos 75% de remissão medida pelo PASI. Com 12 semanas de tratamento, Uteno alcançou uma remissão de 67% PASI75. Tal como com outros medicamentos que suprimem o sistema imunitário, a principal preocupação com o Utkernol é o risco de efeitos secundários graves. Tal como com o briakinumab, um agente biológico com o mesmo mecanismo de acção, os ensaios clínicos foram interrompidos devido a grandes eventos cardiovasculares graves. Nenhum acontecimento adverso grave tem sido associado ao utekinol até à data. Se o nível de confiança na segurança aumentar, os requisitos relacionados com a segurança podem ser ainda mais reforçados. No entanto, as reacções adversas graves podem também manifestar-se anos mais tarde. 2009 assistiu à retirada de uma biologia chamada efalizumab, aprovada seis anos antes, após três casos de encefalopatia multifocal progressiva da matéria branca. O Utenol está agora a competir na fase III de ensaios clínicos com três medicamentos anti-IL-17: brodalumab, ixekizumab e secukinumab, todos eles se revelaram altamente eficazes segundo Christopher Griffiths, um dermatologista especializado em investigação relacionada com a psoríase na Universidade de Manchester, no Reino Unido. Cerca de metade dos participantes no ensaio de alta dose fase II de medicamentos anti-IL-17 conseguiram a remissão do PASI100, ou seja, uma cura completa da psoríase. Isto é comparável à proporção de pacientes que agora recebem biólogos de primeira linha que alcançaram a remissão PASI75. De facto, a eficácia destes medicamentos é surpreendentemente boa. Estudos com animais sugerem que o bloqueador a montante da euthyroxina é mais eficaz do que o bloqueio da IL-17, a única molécula que pode desenvolver lesões psoriásicas quando injectada na pele de ratos. Isto levou a Merck a desenvolver o novo bloqueador MK-3222, que visa especificamente a IL-23, a fim de reduzir os riscos desnecessários e os efeitos secundários associados à visada IL-12. Ainda não é claro por que razão a classe anti-IL-17 funciona tão bem. No entanto, a investigação sobre IL-17 ainda está na sua fase inicial e ainda há muitas incógnitas. Os estudos genéticos dão pistas. Embora a eficácia clínica do anti-IL-17 seja impressionante, o que é mais surpreendente é a alteração genética nas lesões psoriásicas. Embora a IL-17 seja um regulador a montante, estes fármacos foram capazes de baixar a expressão de todas as citocinas importantes na psoríase. A expressão nos genes relacionados com a psoríase foi bastante forte, ainda mais eficaz do que com o Uteno. Apesar desta forte eficácia, a aplicação de análogos anti-IL-17 é tão restrita como a do utekinol e outros produtos biológicos: actualmente só são permitidos para doentes com psoríase grave. A gravidade da psoríase é tipicamente julgada pela percentagem da área de superfície cutânea danificada (BSA) do doente. 3-10% da BSA é considerada moderada, mas tradicionalmente 10% é considerada grave. Os doentes com um BSA de 9% não podem ser tratados com produtos biológicos, em parte devido a custos e em parte devido a preocupações de segurança. No Reino Unido, estes medicamentos podem custar até £11.000 ($17.500) por pessoa. Isto está fora do alcance do seguro de saúde e do sistema de cuidados de saúde. A relação risco/benefício também deve ser considerada. Como no caso da retirada do Efalizumab, são necessários vários anos para provar o aparecimento de efeitos secundários graves. Para pacientes moderados, os riscos superam os benefícios. Em cerca de 90% dos doentes com psoríase ligeira e moderada não há novos biólogos disponíveis. Por conseguinte, a partir de hoje, a maioria dos doentes com psoríase carece de novas opções de tratamento. Existem agora dois medicamentos em ensaios clínicos de fase III que podem beneficiar doentes com psoríase moderada. São o tofacitinibe da Pfizer (ou citrato de tofacitinibe, aprovado pela FDA em Novembro de 2012 para a artrite reumatóide) e o apremilast de SelGen. ambos são medicamentos quimioterápicos de pequenas moléculas e, portanto, mais baratos do que os biológicos. O tofacitinibe é uma molécula de tirosina kinases (JAKs). Os JAK são eliminados, ou seja, não são produzidos locais receptores de citocinas associadas à psoríase. Papp espera que estas pequenas moléculas possam ser utilizadas em formas de dosagem oral ou tópica para tratar doentes com psoríase não séria. Os dados clínicos da fase II para ambos os medicamentos não são tão impressionantes como para os biológicos. Nos dados do estudo tofacitinibe, 67% dos pacientes obtiveram a remissão PASI 75, em comparação com 41% para o aprmilast. No entanto, como nenhum dos medicamentos mostrou quaisquer efeitos secundários significativos, pode ser utilizado no tratamento de doentes com psoríase não séria. Apremilast, em particular, é particularmente adequado para o tratamento de doentes com psoríase moderadamente activa. apremilast pode muito bem ser um cavalo escuro. Embora o apremilast não tenha a mesma eficácia que o biologista, tem um perfil de segurança muito bom. Embora a segurança a longo prazo dos bloqueadores JAK não seja clara, eventualmente este fármaco pode também ter um lugar no tratamento da psoríase moderada. No entanto, para a maioria dos doentes com psoríase, a sua condição é demasiado ligeira para ser tratada sistemicamente. Para eles, as novas pomadas de pequenas moléculas são boas notícias. A Pfizer, por exemplo, tornou o tofacitinibe disponível de forma tópica com resultados encorajadores. Embora SelGen não tenha planos para desenvolver uma forma tópica de apremilast, a Anacor Pharmaceuticals está a desenvolver um bloqueador PDE4 de aplicação tópica. Ambas as terapias estão na Fase II de ensaios clínicos. O creme parece ser o meio de transporte mais lógico para o tratamento da psoríase, mas esta forma de dosagem tem os seus próprios problemas únicos. É difícil desenvolver um meio que permita uma penetração suficiente da droga na barreira cutânea para ser eficaz. Por conseguinte, desenvolver um creme é muito mais difícil do que desenvolver um comprimido. Uma vez confirmada a segurança, poderiam ser prescritas classes anti-IL-17 para o tratamento da psoríase moderada. Os biólogos já foram qualificados como tal noutras doenças, mas isto levará o seu tempo. Quer a doença seja leve ou grave, temos de trabalhar para desenvolver tratamentos que funcionem para todos os doentes com psoríase; esta é uma grande e respeitável mudança no desenvolvimento de medicamentos para a psoríase. Começando com a aprovação do Uteno, a terapia com medicamentos para a psoríase terminou a história de confiar esmagadoramente no transplante de órgãos para imunossupressão e transplante de medicamentos para o tratamento da artrite reumatóide. Não só isso, mas novos agentes terapêuticos de pequenas moléculas estão a surgir para a ocasião. Para os médicos, a própria psoríase é um tema de investigação clínica muito bom, e os seus estudos de investigação estão agora na vanguarda.